Leberenzyminduktoren und verschiedene Verhütungsmethoden (Kontrazeptiva)

• Leberenzym-induzierende Antiepileptika (AEDs) erhöhen den Metabolismus von Progesteron und Östrogen. Da die Konzentrationen dieser Hormone um 50 % oder mehr gesenkt werden können, ist eine Anpassung der Verhütungsmethoden erforderlich, um eine Schwangerschaft zu verhindern.
• NICE-Staat (1):
  • Wenn eine Frau oder ein Mädchen, die/der enzyminduzierende AEDs einnimmt, sich für die Einnahme der kombinierten oralen Kontrazeptiva entscheidet, sollte die Dosierung anhand der Fachinformation und der aktuellen Ausgabe der Fachinformation erfragt werden.
    
    
  • Die reine Gestagenpille wird bei Frauen und Mädchen, die enzyminduzierende AEDs einnehmen, nicht als zuverlässige Verhütungsmethode empfohlen.
    
    
  • das Gestagen-Implantat wird bei Frauen und Mädchen, die enzyminduzierende AEDs einnehmen, nicht empfohlen
    
    
  • die Anwendung zusätzlicher Barrieremethoden sollte mit Frauen und Mädchen besprochen werden, die enzyminduzierende AEDs und orale Verhütungsmittel einnehmen oder Gestagendepotinjektionen erhalten
    
    
  • Wenn bei Frauen und Mädchen, die enzyminduzierende AED einnehmen, eine Notfallverhütung erforderlich ist, sollten Art und Dosis der Notfallverhütung mit der Fachinformation und der aktuellen Ausgabe der Gebrauchsinformation übereinstimmen.
    
    
  • Frauen und Mädchen, die Lamotrigin einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass die gleichzeitige Einnahme eines östrogenhaltigen Verhütungsmittels zu einer erheblichen Verringerung des Lamotrigin-Spiegels und zum Verlust der Anfallskontrolle führen kann. Wenn eine Frau oder ein Mädchen die Einnahme dieser Verhütungsmittel beginnt oder beendet, muss die Lamotrigin-Dosis möglicherweise angepasst werden.

Es wurde ein umfassender Leitfaden zur oralen Empfängnisverhütung und zur Einnahme von enzyminduzierenden Arzneimitteln erstellt (2):

• Enzyminduzierende Arzneimittel, die die Wirksamkeit der Empfängnisverhütung verringern können:
  • Antiepileptika (z. B. Carbamazepin, Eslicarbazepin, Fosphenytoin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rufinamid, Topiramat)
    
    
  • antibakterielle Mittel (z. B. Rifabutin, Rifampicin)
    
    
  • antiretrovirale Medikamente (z. B. Efavirenz, Nevirapin). Ritonavir reduziert die Bioverfügbarkeit von Östrogen und kann die Bioverfügbarkeit von Gestagenen durch Induktion der Glucuronidierung verringern
    
    
  • Antidepressiva (z. B. Johanniskraut - ein pflanzliches Präparat)
    
    
  • andere (z. B. Modafinil, Bosentan, Aprepitant, Lumacaftor)
    
• Anwendung von Verhütungsmethoden, wenn die Frau einen Enzyminduktor einnimmt (und innerhalb von 28 Tagen nach Beendigung der Behandlung)
  
  
  • Frauen, die mit der Einnahme von enzyminduzierenden Arzneimitteln beginnen, sollten auf mögliche Wechselwirkungen mit der hormonellen Empfängnisverhütung hingewiesen und ihnen eine zuverlässige Methode angeboten werden, die nicht durch Enzyminduktoren beeinträchtigt wird
    
    
  • Frauen, die enzyminduzierende Medikamente einnehmen und eine Notfallverhütung benötigen, sollten über die möglichen Wechselwirkungen mit oralen Methoden aufgeklärt werden und eine Cu-IUD angeboten bekommen. Wenn eine Cu-IUD nicht akzeptabel oder ungeeignet ist, kann eine doppelte Dosis einer Levonorgestrel-haltigen Notfallverhütung (LNG-EC) verwendet werden
    
    
  • Die kurzfristige Anwendung von enzyminduzierenden Medikamenten (<2 Monate) kann flexibler gehandhabt werden als eine längerfristige Anwendung. Die Fortführung der Methode mit konsequenter und sorgfältiger Verwendung von Kondomen kann angemessen sein
    
    
  • Kombiniertes hormonales Kontrazeptivum (CHC) (2)
    • nicht empfohlen - Empfehlung einer alternativen Methode
      
      
    • Frauen, die Rifampicin und Rifabutin einnehmen, sollte immer geraten werden, auf eine alternative Methode umzusteigen. Wünscht eine Frau die Wahl mit anderen enzyminduzierenden Arzneimitteln, so ist die Verwendung einer einphasigen Pille mit mindestens 50 µg (30 µg plus 20 µg) Ethinylestradiol (EE) während der Behandlung und für weitere 28 Tage mit einem kontinuierlichen oder dreimaligen Schema plus pillenfreiem Intervall von 4 Tagen zu erwägen
      • diese Methode ist für Frauen geeignet, die während der gesamten Behandlungsdauer enzyminduzierende Arzneimittel (mit Ausnahme des Teratogens Topiramat) einnehmen (7)
        • Die Gesamtmenge an Ethinylestradiol aus den beiden einphasigen Pillen muss mindestens 50 Mikrogramm pro Tag betragen. Ein Beispiel für ein Schema ist die Verwendung von zwei einphasigen COC-Pillen mit je 30 Mikrogramm Ethinylestradiol (insgesamt 60 Mikrogramm Ethinylestradiol).
          
          
    • Durchbruchblutungen können auf niedrige Serum-EE-Konzentrationen hinweisen. Andere Ursachen (z. B. Chlamydien) sind auszuschließen, und die Dosis von EE kann in Ausnahmefällen nach fachärztlicher Beratung auf maximal 70 µg EE erhöht werden.
      
      
    • die Verwendung von zwei Pflastern oder zwei Ringen wird nicht empfohlen
      
      
  • Nur-Gestagen-Pille (POP)
    • wird nicht empfohlen - empfehlen Sie eine alternative Methode
      
      
  • Implantat mit reinem Gestagen
    • nicht ratsam - Empfehlung einer alternativen Methode
      
      
  • DMPA, rein progestogenes Injektionspräparat: Medroxyprogesteronacetat-Depot
    • keine Wechselwirkung - keine Notwendigkeit für zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
      
      
  • Levonorgestrel-haltiges Intrauterin-System (LNG-IUS)
    • keine Wechselwirkung - keine zusätzlichen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich
      
      
  • kupferhaltige Intrauterinpessare (Cu-IUDs)
    • keine Wechselwirkung - keine Notwendigkeit für zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

In einem MHRA-Review zu Antiepileptika in der Schwangerschaft heißt es (6):

Zusammenfassung der wichtigsten Schlussfolgerungen der Überprüfung

• Lamotrigin - Studien mit mehr als 12.000 Schwangerschaften, die einer Lamotrigin-Monotherapie unterzogen wurden, zeigen übereinstimmend, dass Lamotrigin in der Erhaltungsdosis nicht mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen verbunden ist

• Levetiracetam - Studien mit mehr als 1.800 Schwangerschaften, die mit Levetiracetam behandelt wurden, deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Missbildungen hin.

• Sowohl für Lamotrigin als auch für Levetiracetam sind die Daten zu den Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung begrenzter als die Daten zu angeborenen Fehlbildungen. Die verfügbaren Studien deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen oder -verzögerungen im Zusammenhang mit einer in-utero Exposition gegenüber Lamotrigin oder Levetiracetam hin; die Datenlage ist jedoch unzureichend, um die Möglichkeit eines erhöhten Risikos endgültig auszuschließen.

• Für die anderen wichtigen Antiepileptika zeigen die Daten:
  • ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kongenitale Missbildungen bei der Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Topiramat während der Schwangerschaft
  • die Möglichkeit negativer Auswirkungen auf die Neuroentwicklung von Kindern, die in utero Phenobarbital und Phenytoin ausgesetzt sind
  • ein erhöhtes Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion im Zusammenhang mit der Einnahme von Phenobarbital, Topiramat und Zonisamid während der Schwangerschaft

Maßnahmen für Verordner

• Zu Beginn der Behandlung und im Rahmen der empfohlenen jährlichen Überprüfung von Epilepsiepatienten sollten Fachärzte mit den Frauen die Risiken besprechen, die mit Antiepileptika und unbehandelter Epilepsie während der Schwangerschaft verbunden sind, und ihre Behandlung entsprechend ihrem klinischen Zustand und den Umständen überprüfen. Merkblatt zur Sicherheit zur Unterstützung dieses Gesprächs

• Frauen, die eine Schwangerschaft planen, dringend an einen Spezialisten für die Behandlung mit Antiepileptika verweisen

• Allen Frauen, die Antiepileptika einnehmen und eine Schwangerschaft planen, sollten 5 mg Folsäure pro Tag angeboten werden, bevor eine Schwangerschaft in Frage kommt.

• Bei Lamotrigin, Levetiracetam oder anderen Antiepileptika, die während der Schwangerschaft eingesetzt werden können, wird empfohlen
  • wann immer möglich eine Monotherapie durchzuführen
  • die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden (siehe unten für wichtige Hinweise zur Dosisüberwachung, auch für Lamotrigin und Levetiracetam)
  • alle vermuteten unerwünschten Wirkungen bei der Mutter oder dem Kind dem Gelbe-Karte-System

Zur Erinnerung an die Ratschläge für Frauen mit Epilepsie

• Beenden Sie die Einnahme von Antiepileptika nicht, ohne dies mit Ihrem Arzt zu besprechen

• Wenn Sie ein Antiepileptikum einnehmen und vermuten, dass Sie schwanger sein könnten, sollten Sie dringend ärztlichen Rat einholen, einschließlich einer dringenden Überweisung an Ihren Facharzt

• Lesen Sie die Packungsbeilage Ihrer Medikamente und andere Informationen, die Sie von Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin erhalten.

Hinweise:

• Stoffwechsel - Enzyminduktion
  • Cytochrom P-450 ist die wichtigste Enzymfamilie im Arzneimittelmetabolismus
    • Wenn Cytochrom-P-450-Enzyme induziert werden, kann der Stoffwechsel von gleichzeitig eingenommenen Arzneimitteln erhöht sein, was die klinische Wirkung verringern kann. Nach Beginn der Einnahme können diese Arzneimittel innerhalb von 2 Tagen Cytochrom-P-450-Enzyme induzieren, und die Wirkung ist im Allgemeinen innerhalb von 1 Woche maximal. Nach Absetzen der Medikamente kehren die Enzyme im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen auf ihr vorheriges Aktivitätsniveau zurück.
    • Wenn Cytochrom-P-450-Enzyme gehemmt werden, kann der Stoffwechsel von Begleitmedikamenten verringert werden, was zu Toxizität und verstärkten Nebenwirkungen führen kann.
      
      
• Enzyminduktoren und die Kombinationspille
  • Die Enzymaktivität kehrt erst mehrere Wochen nach dem Absetzen eines enzyminduzierenden Arzneimittels auf den Normalwert zurück - daher sind 4 Wochen lang geeignete empfängnisverhütende Maßnahmen erforderlich, damit die Leberenzyme wieder normal funktionieren (2)
    • Daher sollten höhere Dosen des KOK mit oder ohne zusätzlichen empfängnisverhütenden Schutz für 4 Wochen nach Absetzen des AED fortgesetzt werden (4)
      • dieser Zeitraum sollte nach längerer Anwendung von Enzyminduktoren auf 8 Wochen verlängert werden. In allen Fällen sollte das PFI weggelassen werden, wenn auf ein Standard- oder niedrig dosiertes KOK umgestellt wird (4)
        
        
• andere (2)
  • Lamotrigin (Antiepileptikum) und Griseofulvin (Antimykotikum) gelten nicht als enzyminduzierende Arzneimittel; die empfängnisverhütende Wirksamkeit kann jedoch bei gleichzeitiger Einnahme verringert sein. Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist nicht bekannt.
    • Frauen, die Lamotrigin einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass CHC mit Lamotrigin interagieren kann; dies könnte zu einer verminderten Anfallskontrolle oder Lamotrigin-Toxizität führen. Die Risiken der Anwendung von CHC könnten den Nutzen überwiegen (5)
  • Gestagenrezeptormodulatoren:
    • Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass ein rascher Beginn der hormonellen Empfängnisverhütung nach der Anwendung von Ulipristalacetat (UPA) zur Notfallverhütung (EC) die Wirksamkeit der EC verringern kann. Es besteht auch das theoretische Risiko, dass Ulipristalacetat (z. B. EllaOne für die EC oder Esmya für die Behandlung von Myomen) die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringern kann, obwohl dies bisher in klinischen Studien nicht nachgewiesen wurde
    • Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie nach der Einnahme von Ulipristalacetat für die Notfallverhütung (UPA-EC) 5 Tage warten sollten, bevor sie mit einem CHC beginnen. Die Frauen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie während der 5 Tage Wartezeit und danach, bis ihre Verhütungsmethode wirksam ist, zuverlässig Kondome verwenden oder auf Sex verzichten müssen (5)
      

Referenz:

1. NICE (April 2018). Epilepsien: Diagnose und Management
2. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Clinical Guidance.Clinical Guidance: Drug Interactions with Hormonal Contraception January 2018.
3. BNF 7.3.1
4. NHS Specialist Pharmacy Service (Mai 2019). Welche kombinierte orale Verhütungspille ist bei einer Patientin geeignet, die leberenzyminduzierende Arzneimittel wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin oder Rifabutin einnimmt?
5. FSRH (Juli 2019). Kombinierte hormonale Empfängnisverhütung
6. MHRA (Januar 2021): Antiepileptika in der Schwangerschaft: Aktualisierte Empfehlungen nach umfassender Sicherheitsüberprüfung Drug Safety Update Band 14, Ausgabe 6: Januar 2021: 1
7. NHS Specialist Pharmacy Service (Februar 2023). Empfängnisverhütung mit Enzym-induzierenden Medikamentens