Finerenone zur Verringerung von Nierenversagen und Fortschreiten der Krankheit bei diabetischer Nierenerkrankung (FIDELIO-DKD)

Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) Studie (1)

Aldosteron bindet an den Mineralokortikoidrezeptor (MR), was zur Natriumabsorption und Kaliumausscheidung führt und dadurch den Flüssigkeits- und Elektrolytstatus sowie den Blutdruck kontrolliert (2,3)

• Das Dihydropyridin Finerenon ist ein nichtsteroidaler, selektiver Antagonist des MR:
  • in präklinischen Modellen stärkere entzündungshemmende und antifibrotische Wirkungen gezeigt als steroidale MRAs (4)
  • bei Patienten mit T2DM und CKD, die mit Finerenon behandelt wurden
    • reduzierte das Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Vergleich zu Patienten, die mit einem RAS-Blocker behandelt wurden, und geringere Auswirkungen auf den Serumkaliumspiegel im Vergleich zu Patienten, die mit Spironolacton behandelt wurden (5)

Die Phase-3-Studie Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease (FIDELIO-DKD) war eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte (1:1), multizentrische Studie. Patienten (n=5674, >=18 Jahre) mit diagnostiziertem Typ-2-Diabetes und CKD, die einen ACE-Hemmer oder ARB in maximal verträglicher Dosis erhielten, wurden in die Studie aufgenommen und randomisiert mit Finerenon oder Placebo behandelt

• Die Studie untersuchte die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Finerenon in Bezug auf Nieren- und Herz-Kreislauf-Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener CKD und T2DM (1)
• Der primäre Endpunkt war ein Kompositum aus Nierenversagen, definiert als Nierenerkrankung im Endstadium (Dialyse >=90 Tage oder Nierentransplantation) oder eine eGFR <15 ml/min/1,73 m², anhaltende Abnahme der eGFR um >=40% in >=4 Wochen oder Nierentod
• Das sekundäre kardiovaskuläre Ergebnis war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Herzinfarkt, nicht-tödlichem Schlaganfall oder HF-Hospitalisierung. Weitere sekundäre Endpunkte waren Tod durch alle Ursachen, Veränderung der UACR vom Ausgangswert bis zu 4 Monaten und ein Kompositum aus Nierenversagen, anhaltender Abnahme der eGFR um >=57% vom Ausgangswert für mindestens 4 Wochen oder Nierentod. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,6 Jahre.
• Studienergebnisse:
  • Die Inzidenz des primären Ergebnisses war bei Patienten, die Finerenon erhielten, signifikant niedriger (17,8 %) als bei Patienten in der Placebogruppe (21,1 %). Daraus ergab sich eine HR von 0,82 (95% CI:0,73-0,93, P=0,001).
  • Die Anzahl der Patienten, die mit Finerenon behandelt werden mussten (NNT), um ein primäres Ereignis zu verhindern, betrug 29 (95% CI: 16-166).
  • Die mit Finerenon behandelten Patienten hatten ein um 13 % geringeres Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben, einen nicht tödlichen Herzinfarkt oder einen nicht tödlichen Schlaganfall zu erleiden oder wegen HF ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, verglichen mit 14,5 % der Patienten, die Placebo erhielten (HR 0,86, 95 % CI: 0,75-0,99, P=0,03).
  • Die NNT für Finerenon betrug 42 (95 % KI: 22-397) für das sekundäre kardiovaskuläre Gesamtergebnis. Die Gesamttodesfälle unterschieden sich nicht zwischen der Finerenon- und der Placebogruppe.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen (31,9 % in der Finerenongruppe gegenüber 34,3 % in der Placebogruppe).
• Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass Patienten mit T2DM und CKD, die mit Finerenon behandelt wurden, ein deutlich geringeres Risiko für ein primäres Nierenereignis aufwiesen als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden
  • auch eine Reihe von Herz-Kreislauf-Ereignissen wurde bei diesen Patienten durch Finerenon im Vergleich zu Placebo reduziert

Finerenon und Neuauftreten von Vorhofflimmern oder -flattern bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes

• In einer Subanalyse der FIDELIO-DKD-Studie führte die Behandlung mit Finerenon bei optimal behandelten Patienten mit T2DM und CKD im Vergleich zu Placebo zu einer Verringerung von neu auftretendem Vorhofflimmern oder -flattern (7)
  • Das Risiko von Nieren- oder kardiovaskulären Ereignissen wurde unabhängig vom Vorhandensein von Vorhofflimmern oder -flattern zu Beginn der Behandlung reduziert.

Zusammenfassung der Ergebnisse von FIDELIO-DKD und FIGARO-CKD

Eine Analyse (2 RCTs; n=12.512) ergab, dass eine frühe Albuminurie-Reduktion einen großen Teil des Behandlungseffekts (TE) im Hinblick auf das Fortschreiten der CKD und einen bescheidenen Teil des TE im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse ausmachte (die Reduktion des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses im Urin vermittelte 84 % bzw. 37 % des TE auf diese Ergebnisse) (8).

Referenz:

• Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al.Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Eng J Med, 2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2025845
• Barrera-Chimal J, Girerd S, Jaisser F.Kidney, et al. Mineralocorticoid receptor antagonists and kidney diseases: pathophysiological basis. 2019;96:302-319.
• Currie G, Taylor AHM, Fujita T, et al. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2016; 17: 127.
• Grune J, Beyhoff N, Smeir E, et al. Selektive Mineralocorticoidrezeptor-Cofaktormodulation als molekulare Grundlage für die antifibrotische Aktivität von Finerenon. Hypertension 2018; 71:599-608.
• Bakris GL, Agarwal R, Chan JC, et al. Effect of finerenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy: a randomized clinical trial. JAMA 2015; 314:884-94.
• Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. Safety and tolerability of the novel nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist BAY 94-8862 in patients with chronic heart failure and mild or moderate chronic kidney disease: a randomized, double-blind trial. Eur Heart J 2013; 34:2453-63
• Filippatos G, Bakris GL, Pitt B, Agarwal R, Rossing P, Ruilope LM, Butler J, Lam CSP, Kolkhof P, Roberts L, Tasto C, Joseph A, Anker SD; FIDELIO-DKD Investigators. Finerenon reduziert das Auftreten von Vorhofflimmern bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Typ-2-Diabetes. J Am Coll Cardiol. 2021 May 4:S0735-1097(21)04966-4
• Pitt B, Filippatos G, Anker SD, Bakris GL; FIDELIO-DKD- und FIGARO-DKD-Prüfer. Auswirkung der Finerenon-induzierten Albuminurie-Reduktion auf die Ergebnisse der chronischen Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetes: Eine Mediationsanalyse. Ann Intern Med. 2023 Dec 5. doi: 10.7326/M23-1023.