Metformin und Vitamin-B12-Mangel

In Studien wurden ambulante Patienten, die Biguanide (Metformin, Phenformin) einnehmen, auf B12-Mangel untersucht.

• Dreißig Prozent von 46 Patienten, die eine Biguanid-Therapie erhielten, entwickelten eine B12-Malabsorption, die bei der Hälfte nach Absetzen des Medikaments wieder verschwand. Es ist jedoch unklug anzunehmen, dass die Malabsorption von Vitamin B12 während einer Biguanid-Therapie nach Absetzen des Medikaments immer wieder verschwindet; ob die anhaltende Malabsorption auf ein spontanes Versagen der intrinsischen Faktorensekretion oder auf eine dauerhafte Wirkung des Medikaments zurückzuführen ist, muss weiter untersucht werden (1).

Mechanismus des B12-Mangels bei Diabetikern unter Biguanidtherapie (2)

• Bei Diabetikern kann es zu einer langsamen Darmpassage kommen, die eine bakterielle Überwucherung und eine B12-Malabsorption verursacht.
  • Metformin verändert jedoch nicht die oral-kaekale Transitzeit
  • keine Hinweise auf eine bakterielle Überbesiedelung in Verbindung mit Metformin in einer kontrollierten Studie (2)
• Es ist bekannt, dass die Aufnahme des B12-Intrinsic-Factor-Komplexes durch die Rezeptoren der Ileozellmembran kalziumabhängig ist, und Metformin beeinflusst die kalziumabhängige Membranwirkung
  • der daraus resultierende B12-Mangel kann durch die Verabreichung von Kalzium rückgängig gemacht werden, und dies scheint der eindeutigste Mechanismus zu sein (2)

Metformin und Anämie (3):

• In einer Studie wurde der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Metformin und dem Anämierisiko bei Typ-2-Diabetes sowie der zeitliche Verlauf dieses Zusammenhangs anhand einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) und Daten aus der realen Bevölkerung untersucht (3)
• die Studie untersuchte Daten aus zwei RCTs und Daten aus der realen Bevölkerung
  • Anämie wurde definiert als ein Hämoglobinwert von <11 g/dL
    • in den RCTs A Diabetes Outcome Progression Trial (ADOPT; n=3.967) und UK Prospective Diabetes Study (UKPDS; n=1.473) wurde eine logistische Regression zur Modellierung des Anämierisikos und nichtlineare gemischte Modelle für die Veränderung hämatologischer Parameter verwendet
    • In der Beobachtungspopulation Genetics of Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland (GoDARTS) (n=3.485) wurde eine zeitdiskrete Ausfallanalyse verwendet, um die Wirkung der kumulativen Metformin-Exposition auf das Anämierisiko zu modellieren.
  • In der ADOPT-Population betrug die Odds Ratio (OR) (95% CI) für Anämie im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen 1,93 (1,10, 3,38) für Metformin und 4,18 (2,50, 7,00) für Thiazolidindione
    • In der ADOPT-Studie sanken Hämoglobin und Hämatokrit nach Beginn der Metformin-Behandlung innerhalb von 6 Monaten, wobei nach 3 Jahren kein weiterer Rückgang zu verzeichnen war.
  • In UKPDS betrug die OR (95% CI) im Vergleich zur Ernährung 3,40 (1,98, 5,83) für Metformin, 0,96 (0,57, 1,62) für Sulfonylharnstoffe und 1,08 (0,62, 1,87) für Insulin.
    • in der UKPDS sank der Hämoglobinwert in der Metformin-Gruppe im Vergleich zu anderen Behandlungen um 3 Jahre
    • nach 6 und 9 Jahren war der Hämoglobinwert in allen Behandlungsgruppen gesunken, wobei in der Metformin-Gruppe kein größerer Unterschied festgestellt wurde
  • in der GoDARTS-Studie war jede Einnahme von 1 g/Tag Metformin mit einem um 2 % höheren jährlichen Risiko für Anämie verbunden
    • in der GoDARTS-Studie war bei denjenigen, die in der Metformin-exponierten Gruppe eine Anämie entwickelten, im Vergleich zu der nicht Metformin-exponierten Gruppe eine mikrozytäre Anämie häufiger (12,1 % vs. 7,3 %) und eine makrozytäre Anämie seltener (7,6 % vs. 12,3 %), was darauf hindeutet, dass die
      Anämie nicht auf einen B12-Mangel zurückzuführen ist
• Die Studie kam zu folgendem Schluss "Die Einnahme von Metformin ist mit einem frühen Anämierisiko bei Personen mit Typ-2-Diabetes verbunden, ein Ergebnis, das in zwei RCTs übereinstimmt und in einer realen Studie wiederholt wurde. Der Mechanismus für diesen frühen Abfall des Hämoglobins ist unklar, aber angesichts des zeitlichen Verlaufs ist es unwahrscheinlich, dass er allein auf einen Vitamin-B12-Mangel zurückzuführen ist.
  • es scheint unwahrscheinlich, dass der Mechanismus für diese frühen Veränderungen des Hb-Wertes auf einen B12-Mangel zurückzuführen ist, da die Menschen genügend B12 für 2 bis 5 Jahre gespeichert haben sollten
  • Die größte Einschränkung der berichteten Studien ist das Fehlen einer B12-Messung und das Fehlen anderer Daten, die auf einen Mechanismus hinweisen, der die frühe Senkung des Hb-Wertes durch die Metformin-Behandlung verursacht.

Referenz:

1. Adams JF, Clark JS, Ireland JT, Kesson CM, Watson WS. Malabsorption von Vitamin B12 und Intrinsic-Faktor-Sekretion während einer Biguanid-Therapie. Diabetologia. 1983 Jan;24(1):16-8. doi: 10.1007/BF00275941.
2. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 2000 Sep;23(9):1227-31. doi: 10.2337/diacare.23.9.1227.
3. Donnelly LA, Dennis JM, Coleman RL, Sattar N, Hattersley AT, Holman RR, Pearson ER. Anämierisiko bei Metformineinnahme bei Typ-2-Diabetes: A MASTERMIND Study. Diabetes Care. 2020 Oct;43(10):2493-2499. doi: 10.2337/dc20-1104.