N-von-1-Versuch

N-von-1-Studie (1,2)

• auch als "N-of-1"- oder "single subject"-Studie bezeichnet - manchmal auch als "single patient trial" bezeichnet, erhält ihren Namen aufgrund ihrer Stichprobengröße: n ist gleich eins (2)
  • betrachten einen einzelnen Patienten als einzige Beobachtungseinheit in einer Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit oder der Nebenwirkungsprofile verschiedener Interventionen
  • Ziel einer n-of-1-Studie ist es, anhand objektiver datengestützter Kriterien die optimale oder beste Intervention für einen einzelnen Patienten zu ermitteln
  • Eine n-of-1-Studie ist eine randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie an einem einzigen Patienten (2)
  • Die n-of-1-Studie bietet einen pragmatischen Ansatz für die individuelle Patientenversorgung
    
    
• N-of-1-Studien werden routinemäßig im Bildungs- und Lernbereich und häufig in der Verhaltens- und psychologischen Bewertung durchgeführt, aber mit Ausnahme von Studien zu Schmerzmitteln nur selten im medizinischen Bereich (1)

Was ist der Unterschied zwischen einer N-of-1-Studie und einer Crossover-Studie? (2)

• Bei einer randomisierten Crossover-Studie werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Interventionen zugeteilt und erhalten dann nach einer Auslaufphase die andere Intervention.
  • d. h. der Patient ist die Einheit der Randomisierung (2)
  • in einer randomisierten Crossover-Studie erhalten die Teilnehmer in der Regel nur einen Behandlungszyklus, während sie in einer n-of-1-Studie mindestens zwei Zyklen erhalten
• in einer n-of-1-Studie ist die Einheit der Randomisierung die Reihenfolge der Behandlung innerhalb eines Behandlungszyklus für einen Patienten
  • In der n-of-1-Studie wird ermittelt, welche Behandlung für einen Patienten am besten ist.
  • Im Vergleich dazu wird bei der traditionellen Crossover-Studie abgeschätzt, welche Behandlung für die Population am besten ist.
  • Im Allgemeinen wird empfohlen, dass eine n-of-1-Studie mindestens drei Behandlungszyklen umfasst, damit die richtigen Entscheidungen über die Patientenversorgung getroffen werden können.

Trotz der Unterschiede zwischen den beiden Studiendesigns eignen sich beide nur für die Untersuchung chronischer, stabiler Erkrankungen, die durch eine Behandlung nicht behoben werden (2)

Design von N-of-1-Studien (1):

• Häufig werden einfache Crossover-Designs verwendet, bei denen die Reihenfolge der Verabreichung von zwei Präparaten, von denen eines möglicherweise ein Placebo ist, bei verschiedenen Probanden, die an n-of-1-Studien teilnehmen, randomisiert wird.
  • eine Behandlung oder ein Wirkstoff wird mit "A" und die andere mit "B" bezeichnet
  • ein ABAB-Design würde also ein vierperiodiges Crossover-Design beinhalten
  • Anzahl und Länge der Crossover-Perioden richten sich nach der Art des Ergebnisses und der Interventionen sowie nach der statistischen Aussagekraft, die mit der gewählten Anzahl von Beobachtungen oder Datenerhebungspunkten innerhalb jeder Periode angesichts der wahrscheinlichen unterschiedlichen Wirkung der Interventionen verbunden ist
  • Eine größere Anzahl von Zeiträumen, in denen verschiedene Interventionen durchgeführt werden, ist zwar kostspieliger und zeitaufwändiger, kann aber auch dazu beitragen, die störenden Auswirkungen anderer Änderungen der Lebensweise zu verringern, die der Patient im Laufe der Studie zur Behandlung seiner Erkrankung vornimmt - oder vornehmen muss (z. B. Ernährungsumstellung und Sport).
  • die Dauer der Zeiträume mit den einzelnen Behandlungen reicht möglicherweise nicht aus, um einen Unterschied zwischen den Behandlungsmodalitäten zu erkennen
    • Es ist möglich, dass bei einem n-von-1-Design nicht genügend Beweise für die Bevorzugung einer Intervention gegenüber einer anderen vorliegen - d. h. die zugewiesene Zeitspanne reicht nicht aus, um einen Unterschied zwischen den Behandlungen zu erkennen
    • wenn beide ein Ziel gleich gut erreichen, könnte eine der beiden Maßnahmen für die Zukunft geeignet sein
      • Eine Verlängerung oder Verfeinerung der Studie kann dazu beitragen, solche Unklarheiten zu beseitigen.
      • Es handelt sich um einen Kompromiss, wie bei jedem Studiendesign; bei einer längeren Studie ist die Patientenbindung gefährdet.
      • Es muss sichergestellt werden, dass die Behandlungszeiträume ausreichend lang sind und dass für die Analyse der Daten statistische Methoden verwendet werden, die Übertragseffekte angemessen berücksichtigen.
  • Verwendung von Washout-Perioden zwischen den Verabreichungen von Interventionen
    • Washout-Perioden können zur Bekämpfung von Verschleppungseffekten eingesetzt werden, ihre Verwendung kann jedoch die Patientensicherheit gefährden, da sie dazu führen können, dass ein Patient im Verlauf der Studie von allen Behandlungen ausgeschlossen wird (obwohl sich ein solcher Ansatz in seiner Ausrichtung nicht von der Randomisierung großer Studien in einen Placebo-Arm oder von der Verwendung von Washout-Perioden in einer bevölkerungsbasierten Studie unterscheidet)
  • Randomisierung zu verschiedenen "Behandlungen"
    • Das ABAB-Design wirft mindestens vier damit zusammenhängende Designfragen auf. Erstens: Sollte man die Reihenfolge, in der die Interventionen einem einzelnen Patienten verabreicht werden, randomisieren, so dass sie sich nicht abwechseln können? Wenn man zum Beispiel die Reihenfolge in einem Sechs-Perioden-Design randomisiert, könnte die Reihenfolge der Behandlungen AABABB oder die möglicherweise interpretatorisch problematischere Reihenfolge AAABBB sein
      • Ein Argument für die Verwendung einer randomisierten Sequenzierung im Gegensatz zu einer einfachen Randomisierung der mit A und B gekennzeichneten Intervention könnte angeführt werden, wenn die Absicht besteht, viele n-of-1-Studien durchzuführen und die Ergebnisse dann mittels einer kombinierten oder Metaanalyse zu bewerten, wenn die Reihenfolgeeffekte der Behandlungen von Interesse sein könnten.

Kombinieren und Auswerten mehrerer n-of-1-Studien

• Wenn mehrere n-von-1-Studien, die dieselben Interventionen untersuchen, initiiert werden, ist es möglich, gemeinsame oder meta-analytische Studien der aus diesen Studien gewonnenen Daten durchzuführen.
  • Mit solchen Analysen können Trends in den Daten untersucht werden, die Aufschluss über die Merkmale der Patienten geben, die auf eine bestimmte Maßnahme ansprechen, sowie über Nebenwirkungsprofile, offensichtliche Übertragungseffekte und andere Störfaktoren, die in künftigen Studien berücksichtigt werden könnten.

Erwägung einer Studie zur Untersuchung von Statinbehandlung und Muskelsymptomen (3)

• Aufbau
  • Reihe randomisierter, placebokontrollierter n-of-1-Studien.
• Teilnehmer
  • 200 Teilnehmer, die vor kurzem die Behandlung mit Statinen aufgrund von Muskelsymptomen abgebrochen hatten oder einen Abbruch in Erwägung zogen
• Interventionen
  • Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einer Abfolge von sechs doppelt verblindeten Behandlungsperioden (jeweils zwei Monate) mit 20 mg Atorvastatin täglich oder Placebo zugeteilt.
• Hauptergebnismessungen
  • Am Ende eines jeden Behandlungszeitraums bewerteten die Teilnehmer ihre Muskelbeschwerden auf einer visuellen Analogskala (0-10). In der primären Analyse wurden die Symptomwerte in den Statin- und Placeboperioden verglichen.
• Ergebnisse
  • 151 Teilnehmer gaben für mindestens einen Statin- und einen Placebo-Zeitraum eine Bewertung der Symptome ab und wurden in die primäre Analyse einbezogen. Insgesamt wurde kein Unterschied in der Bewertung der Muskelsymptome zwischen der Statin- und der Placeboperiode festgestellt (mittlere Differenz Statin minus Placebo -0,11, 95 % Konfidenzintervall - 0,36 bis 0,14; P=0,40)). Die Studie wurde von 18 Teilnehmern (9 %) während der Statin-Phase und von 13 (7 %) während der Placebo-Phase wegen unerträglicher Muskelsymptome abgebrochen. Zwei Drittel der Studienteilnehmer, die die Studie abschlossen, gaben an, die Langzeitbehandlung mit Statinen wieder aufgenommen zu haben.
• Schlussfolgerungen:
  • Bei den Teilnehmern, die zuvor unter der Einnahme von Statinen über schwere Muskelbeschwerden berichtet hatten, wurde insgesamt keine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf Muskelbeschwerden im Vergleich zu Placebo festgestellt. Die meisten Studienteilnehmer hatten die Absicht, die Behandlung mit Statinen wieder aufzunehmen.

Anmerkungen:

• Aufgrund der praktischen Gegebenheiten des Behandlungsprotokolls wurden die Teilnehmer mit gleicher Wahrscheinlichkeit einer von acht möglichen Sequenzen zugeteilt, wodurch sichergestellt wurde, dass alle Teilnehmer in ihren ersten beiden Behandlungsperioden (in zufälliger Reihenfolge) eine Periode mit Statinen und eine Periode mit Placebo erhielten und niemand drei aufeinanderfolgende Perioden mit der gleichen Behandlung erhielt
• Zeiträume mit Placebo oder Atorvastatin
  • Die Autoren merkten an: "Unsere zweimonatigen Behandlungszeiträume waren lang genug, um die vorherige Behandlung auszuwaschen und die aktuelle Behandlung wirken zu lassen. Es ist jedoch möglich, dass dieser Zeitraum für einige unserer Patienten nicht lang genug war und dass die Werte auf der visuellen Analogskala durch die vorangegangene Behandlung beeinflusst wurden" (3)
  • eine weitere mögliche Unzulänglichkeit ist die Frage, ob ein Zeitraum von zwei Monaten für das Auftreten von Myalgien bei der Behandlung mit Statinen ausreichend ist (4)
    • In einer kleinen retrospektiven Studie mit 45 Patienten betrug die durchschnittliche Dauer der Statintherapie vor dem Auftreten von muskelbezogenen Symptomen 6,3 (SD 9,3) Monate (Bereich 1 Woche bis 4 Jahre) (5)

Referenz:

1. Lillie EO et al. The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?Per Med. 2011 Mar; 8(2): 161-173.
2. Sedgwick P. Was ist eine "n-of-1"-Studie? BMJ 2014; 348 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.g2674 (Veröffentlicht am 10. April 2014)
3. StatinWISE Trial Group. Statin-Behandlung und Muskelsymptome: Reihe von randomisierten, placebokontrollierten n-of-1-Studien BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n135 (Veröffentlicht am 24. Februar 2021)
4. Redaktioneller Kommentar - Jim McMorran; Chefredakteur GPnotebook (13. März 2021)
5. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Outcomes bei 45 Patienten mit Statin-assoziierter Myopathie.Arch Intern Med2005;165:2