NICE-Leitlinie - Tofacitinib bei mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa

Die NICE-Leitlinie besagt (1):

• Tofacitinib wird im Rahmen seiner Zulassung als Option zur Behandlung von mäßig bis schwer aktiver Colitis ulcerosa bei Erwachsenen empfohlen, wenn eine konventionelle Therapie oder ein biologischer Wirkstoff nicht vertragen wird oder die Krankheit unzureichend oder gar nicht auf die Behandlung anspricht.

Tofacitinib (1,2,3):

• Januskinasen (JAKs) sind eine Gruppe von vier intrazellulären Tyrosinkinasen, die die Signaltransduktion mehrerer Zytokine vermitteln, die an mehreren Funktionen beteiligt sind, darunter auch an der Aktivierung von Entzündungen
  • JAKS spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen, indem sie die Aktivität von T- und B-Zellen sowie die Produktion von Schleim und Antikörpern stimulieren
  • Tofacitinib
    • ist ein oraler niedermolekularer Pan-Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor (Molekulargewicht 312,4 Da; 504,5 für das Citratsalz)
    • ist die erste orale Formulierung für die Behandlung von UC (Colitis ulcerosa)
    • wirkt auf eine Vielzahl von Zytokinen gleichzeitig, indem er den JAK/Aktivator der Transkription (STAT) hemmt, was zu einer breiteren Wirkung auf die Magen-Darm-Entzündung führt
    • blockiert die JAK-1- und JAK-3- sowie in hohen Konzentrationen die Tyrosinkinase 2 (TYK2) und JAK-2-Stoffwechselwege
    • die JAKs sind die nachgeschalteten Signalmoleküle einer großen Anzahl von Zytokinwegen, die bei IBD eine Rolle spielen
      • Wenn ein Zytokin an seine Zelloberflächenrezeptoren bindet, dimerisiert es die Ligandenrezeptoren, was zu einer Phosphorylierung der JAK-Moleküle führt.
      • JAK aktiviert dann Signaltransducer- und Aktivator-Transkriptionsmoleküle (STATs), deren Phosphorylierung zur Wanderung der STATs in den Zellkern und zur Aktivierung der Gentranskription führt
      • Durch die Beeinflussung der JAK-Signalübertragung können mehrere Zytokinwege beeinflusst werden, von denen angenommen wird, dass sie an der Kolitis beteiligt sind.
    • wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert mit einer Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration von 1/2 Stunde, was einen für den Patienten angenehmeren Verabreichungsweg und eine schnellere Wirkung als die meisten anderen bei entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzten Arzneimittel ermöglicht
    • die kurze Halbwertszeit von etwa 3 Stunden erfordert eine zweimalige Einnahme pro Tag
    • da es sich nicht um einen monoklonalen Antikörper handelt, ist er nicht antigen (2)

Referenz:

• NICE (28. November 2018).Tofacitinib für mäßig bis schwer aktive Colitis ulcerosa
• D'Amico F, Parigi TL, Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Danese S. Tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis: efficacy and safety from clinical trials to real-world experience. Therap Adv Gastroenterol. 2019;12:1756284819848631. Veröffentlicht 2019 May 16. doi:10.1177/1756284819848631
• Varyani F, Argyriou K, Phillips F, Tsakiridou E, Moran GW. Profile of Tofacitinib in the Treatment of Ulcerative Colitis: Ein evidenzbasierter Überblick über die neuesten Daten. Drug Des Devel Ther. 2019;13:4091-4105. Veröffentlicht 2019 Dec 2. doi:10.2147/DDDT.S182891