Orale Hypoglykämiemittel und Schwangerschaft

Es gibt Hinweise auf mütterliche und neonatale Komplikationen bei Schwangerschaften von Diabetikerinnen, die mit oralen Hypoglykämika behandelt werden (1):

• eine Kohortenstudie, die alle konsekutiv registrierten, oral behandelten schwangeren Diabetikerinnen in einem diabetischen Geburtshilfedienst eines Universitätskrankenhauses umfasste
  • 50 Frauen, die mit Metformin behandelt wurden, 68 Frauen, die während der Schwangerschaft mit Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, und eine Referenzgruppe von 42 Diabetikerinnen, die während der Schwangerschaft mit Insulin behandelt wurden
  • die Prävalenz der Präeklampsie war in der Gruppe der mit Metformin behandelten Frauen im Vergleich zu den mit Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelten Frauen signifikant erhöht (32 vs. 7 vs. 10%, P < 0,001)
  • Bei der neonatalen Morbidität wurde kein Unterschied zwischen der oral und der mit Insulin behandelten Gruppe festgestellt; in den oral behandelten Gruppen traten keine Fälle von schwerer Hypoglykämie oder Gelbsucht auf. In der Gruppe der Frauen, die im dritten Trimester mit Metformin behandelt wurden, war jedoch die perinatale Sterblichkeit im Vergleich zu den nicht mit Metformin behandelten Frauen signifikant erhöht (11,6 vs. 1,3 %, P < 0,02)
    • Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Metformin während der Schwangerschaft mit einer erhöhten Prävalenz von Präeklampsie und einer hohen perinatalen Sterblichkeit verbunden war.
      
      
• Eine neuere systematische Übersichtsarbeit kam jedoch zu dem Schluss, dass bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Anwendung von Glyburid oder Metformin und der Anwendung von Insulin bei Müttern oder Neugeborenen festzustellen waren (2)
  
  
• eine bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie ergab, dass es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für alle nicht genetisch bedingten angeborenen Anomalien zusammengenommen nach der Einnahme von Metformin während des ersten Trimesters gibt (3)
  
  
• Die NICE-Leitlinie besagt (4):
  • in Bezug auf die Anwendung von Metformin und Glibenclamid in der Schwangerschaft:
    • Metformin
      • Obwohl Metformin in der klinischen Praxis des Vereinigten Königreichs bei der Behandlung von Diabetes in der Schwangerschaft und Stillzeit häufig eingesetzt wird und es starke Belege für seine Wirksamkeit und Sicherheit gibt (die in der vollständigen Fassung der Leitlinie dargestellt sind), hatte Metformin zum Zeitpunkt der Veröffentlichung (Februar 2015) keine britische Zulassung für diese Indikation. In der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels wird darauf hingewiesen, dass eine Patientin, die eine Schwangerschaft plant, während der Schwangerschaft nicht mit Metformin behandelt werden sollte, sondern Insulin zur Aufrechterhaltung des Blutzuckerspiegels verwendet werden sollte. Der Verordner sollte die einschlägigen fachlichen Leitlinien befolgen und die volle Verantwortung für diese Entscheidung übernehmen. Es sollte eine informierte Zustimmung eingeholt und dokumentiert werden.
        
    • Glibenclamid
      • Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung (Februar 2015) war Glibenclamid für die Anwendung bis zur 11. Schwangerschaftswoche kontraindiziert und hatte keine britische Zulassung für die Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes. Der verschreibende Arzt sollte die einschlägigen fachlichen Leitlinien befolgen und die volle Verantwortung für seine Entscheidung übernehmen. Es sollte eine informierte Zustimmung eingeholt und dokumentiert werden.

NICE hat einen Leitfaden zur Sicherheit von Diabetesmedikamenten vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft und Stillzeit herausgegeben (4):

• Orale Hypoglykämie-Medikamente
  • Frauen mit Diabetes kann die Einnahme von Metformin als Ergänzung oder Alternative zu Insulin in der Zeit vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft empfohlen werden, wenn der wahrscheinliche Nutzen einer verbesserten Blutzuckerkontrolle das Schadenspotenzial überwiegt. Glibenclamid kann ebenfalls während der Schwangerschaft eingesetzt werden (4). Alle anderen oralen Hypoglykämiemittel sollten vor der Schwangerschaft abgesetzt und durch Insulin ersetzt werden.
• Insulin
  • die schnell wirkenden Insulinanaloga (Aspart und Lispro) können während der Schwangerschaft sicher angewendet werden
    • Angehörige der Gesundheitsberufe sollten wissen, dass Daten aus klinischen Studien und anderen Quellen nicht darauf hindeuten, dass die kurzwirksamen Insulinanaloga (Aspart und Lispro) die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Fötus oder des Neugeborenen nachteilig beeinflussen (3)
  • Frauen mit insulinbehandeltem Diabetes, die eine Schwangerschaft planen, sollten darüber informiert werden, dass es keine ausreichenden Erkenntnisse über die Verwendung von langwirksamen Insulinanaloga während der Schwangerschaft gibt. Daher bleibt Isophan-Insulin (auch bekannt als NPH-Insulin) die erste Wahl für langwirksames Insulin während der Schwangerschaft. Erwägen Sie die Fortsetzung der Behandlung mit langwirksamen Insulinanaloga (Insulin Detemir oder Insulin Glargin) bei Frauen mit Diabetes, die vor der Schwangerschaft eine gute Blutzuckereinstellung hatten.
• Spezielle Ratschläge für die Behandlung von Schwangerschaftsdiabetes:
  • Die hypoglykämische Therapie für Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes (die reguläres Insulin, kurzwirksame Insulinanaloga [Aspart und Lispro] und/oder orale Hypoglykämika [Metformin und Glibenclamid] umfassen kann) sollte auf das glykämische Profil der einzelnen Frau und ihre Akzeptanz zugeschnitten sein.
• stillende Frauen
  • Frauen mit vorbestehendem Typ-2-Diabetes, die stillen, können die Einnahme von Metformin und Glibenclamid unmittelbar nach der Geburt wieder aufnehmen oder fortsetzen; andere orale Hypoglykämiemittel sollten jedoch während der Stillzeit vermieden werden
• Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
  • sollten vor der Empfängnis oder sobald die Schwangerschaft bestätigt ist, abgesetzt werden. Es sollten alternative blutdrucksenkende Mittel, die für die Anwendung während der Schwangerschaft geeignet sind, eingesetzt werden
• Statine
  • sollten vor der Schwangerschaft oder sobald die Schwangerschaft bestätigt ist, abgesetzt werden

Metformin in der Schwangerschaft - Evidenzübersicht (5)

• es wurde eine systematische Übersicht/Meta-Analyse durchgeführt
  • Überprüfung (35 Studien; n=8033 Schwangerschaften) ergab
    • geringere Gewichtszunahme während der Schwangerschaft bei Schwangerschaften, die mit Metformin (MF) vs. andere Behandlungen (p <0,0001)
      
      
    • geringere Wahrscheinlichkeit einer Präeklampsie bei MF (OR 0,69, 95% CI 0,50-0,95;p =0,02)
      
      
    • das erhöhte Risiko von GI-Nebenwirkungen war in der MF-Gruppe größer

Nach einer europäischen Überprüfung von Daten aus einer nicht-interventionellen Kohortenstudie von Bevölkerungsregistern in Finnland (der CLUE Studie) wird die Produktinformation für Metformin aktualisiert, um die Verwendung von Metformin während der Schwangerschaft und der perikonzeptionellen Phase als Ergänzung oder Alternative zu Insulin zu ermöglichen, wenn dies klinisch erforderlich ist (6):

• Die Ergebnisse der Studie waren beruhigend: Es wurden keine bedenklichen Sicherheitssignale für die Verwendung von Metformin in der Schwangerschaft festgestellt, weder bei den Schwangeren noch bei ihrem Baby.
• bei den sekundären Ergebnissen wurden ähnliche Raten von Geburten mit geringem Gewicht für das Schwangerschaftsalter unter Metformin-Exposition und in der Gruppe der Patientinnen mit unbehandeltem Schwangerschaftsdiabetes beobachtet
  • im Gegensatz dazu wurde ein erhöhtes Risiko für ein niedriges Gestationsalter bei der Behandlung mit Metformin im Vergleich zu Insulin beobachtet, was mit einer allgemeinen Zunahme des Körpergewichts durch die Verwendung von Insulin zusammenhängen könnte

Referenz:

1. Diabet Med. 2000 Jul;17(7):507-11
2. Nicholson W et al. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review.Obstet Gynecol. 2009 Jan;113(1):193-205
3. Given JE et al. Metformin exposure in first trimester of pregnancy and risk of all or specific congenital anomalies: exploratory case-control study.BMJ 2018; 361
4. NICE (Februar 2015). Diabetes in der Schwangerschaft Management von Diabetes und seinen Komplikationen von der Präkonzeption bis zur postnatalen Periode
5. Tarry-Adkins JL, Ozanne SE, Aiken CE. Auswirkungen der Metformin-Behandlung während der Schwangerschaft auf die mütterlichen Ergebnisse: eine systematische Überprüfung/Meta-Analyse. Sci Rep. 2021 Apr 29;11(1):9240. doi: 10.1038/s41598-021-88650-5. PMID: 33927270; PMCID: PMC8085032
6. MHRA (März 2022). Metformin in der Schwangerschaft: Studie zeigt keine Sicherheitsbedenken Drug Safety Update Band 15, Ausgabe 8: März 2022: 3.