Alzheimer-Krankheit und HRT

Der Bericht über die globale Krankheitslast (GBD) von 2022 zeigt, dass die altersstandardisierte Demenzprävalenz bei Frauen höher ist (Verhältnis von Frauen zu Männern = 1,69 (1,64-1,73)) (1)

Eine Fall-Kontroll-Studie hat gezeigt (2):

• Die Anwendung einer systemischen Hormontherapie war mit einem um 9-17 % erhöhten Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) verbunden.
  • Das Erkrankungsrisiko unterschied sich nicht signifikant zwischen den Anwenderinnen von Östradiol allein (Odds Ratio 1,09, 95 % Konfidenzintervall 1,05 bis 1,14) und denen von Östrogen-Gestagen (1,17, 1,13 bis 1,21).
  • Die Risikoerhöhung bei Anwenderinnen einer Östrogen-Gestagen-Therapie stand nicht im Zusammenhang mit den verschiedenen Gestagenen (Norethisteronacetat, Medroxyprogesteronacetat oder andere Gestagene); bei Frauen, die zu Beginn der Hormontherapie jünger als 60 Jahre waren, wurde diese Risikoerhöhung jedoch mit der Hormontherapie-Exposition über 10 Jahre in Verbindung gebracht
  • Die ausschließliche Anwendung von vaginalem Estradiol hatte keinen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko (0,99, 0,96 bis 1,01).

NICE-Stellungnahme zum Thema HRT und Demenz (3):

• Erklären Sie Frauen in den Wechseljahren, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine HRT ihr Demenzrisiko beeinflusst, unbekannt ist.

APOE Genotyp ist die wichtigste gemeinsame genetische Determinante für den kognitiven Abbau und das Alzheimer-Risiko

• Bei Kaukasiern besteht ein 3-4- und 12-15-fach erhöhtes Risiko für Alzheimer bei APOE3/E4 und APOE4/E4 im Vergleich zum Wildtyp APOE3/E3 Genotyp mit mehreren Jahren früherem Erkrankungsalter
• einer größeren Penetranz eines APOE4 Genotyps tritt bei Frauen auf
• Saleh et al.
  • untersuchten mit Hilfe eines multiplen linearen Regressionsmodells die Auswirkungen des Alters des Beginns der HRT in Abhängigkeit vom APOE4 Trägerstatus auf diese kognitiven und MRT-Ergebnisse zu untersuchen (Vergleich von APOE4-Trägern mit Nicht-Trägern)
  • zeigte, dass die Einführung der HRT mit einer Verbesserung des verzögerten Gedächtnisses und größeren entorhinalen und Amygdala-Volumina bei APOE4 Trägerinnen verbunden ist (3)
    • eine wirksame gezielte Strategie zur Verringerung des höheren Lebenszeitrisikos für Alzheimer in dieser großen Risikogruppe darstellen könnte

Eine dänische Registerstudie (5589 Fälle von Demenz und 55.890 altersgleiche Kontrollen) ergab, dass die Anwendung einer Östrogen-Gestagen-Therapie mit einer höheren Rate an Demenz aller Ursachen verbunden ist (HR 1,24, 95% CI 1,17-1,33) und der Alzheimer-Krankheit (1,22, 1,07-1,39) im Vergleich zur Nichtanwendung (4):

• Mit zunehmender Dauer des Konsums ergaben sich höhere Hazard Ratios, die von 1,21 (1,09 bis 1,35) für <= 1 Jahr Konsum bis 1,74 (1,45 bis 2,10) für > 12 Jahre Konsum reichten. Die erhöhte Demenzrate war bei kontinuierlicher und zyklischer Einnahme ähnlich.
• Die Forscher weisen darauf hin, dass diese Ergebnisse in weiteren Studien bestätigt werden müssen, um festzustellen, ob sie eine tatsächliche Auswirkung der HRT auf das Demenzrisiko darstellen oder ob sie eine zugrunde liegende Prädisposition bei Frauen widerspiegeln, die diese Behandlungen benötigen.
• heißt es in einem Leitartikel (5):
  • "...Frühere Beobachtungsstudien haben widersprüchliche Ergebnisse über die Risiken und den Nutzen einer Hormontherapie in Bezug auf kognitive Funktionen und Demenz berichtet. Obwohl die Studie von Pourhadi und Kollegen sorgfältig anhand von nationalen Registern durchgeführt wurde, könnten die beobachteten Assoziationen artefaktisch sein und sollten nicht dazu verwendet werden, einen kausalen Zusammenhang zwischen Hormontherapie und Demenzrisiko abzuleiten. Diese Ergebnisse können nicht als Grundlage für die gemeinsame Entscheidungsfindung über die Anwendung einer Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden dienen. Randomisierte klinische Studien liefern den stärksten Beweis für die Wirkung einer Hormontherapie auf das Demenzrisiko..."

UK Biobank-Daten - emotionale und kognitive Auswirkungen der Wechseljahre und der Hormonersatztherapie (6):

• Studie (n~125.000, UK Biobank) ergab, dass sich Frauen nach der Menopause in verschiedenen Bereichen der Kognition und der psychischen Gesundheit durchweg schlechter fühlen, was durch die Hormonersatztherapie nicht gemildert wird
  • Das Ergebnis wurde durch eine Verringerung des Volumens der grauen Substanz in Hirnbereichen, die mit Emotionen und Gedächtnis in Verbindung gebracht werden, unterstützt (Volumen der grauen Substanz im medialen Temporallappen (MTL) und im anterioren cingulären Kortex (ACC))
  • die Menopause wurde mit einem erhöhten Maß an Angst, Depression und Schlafstörungen in Verbindung gebracht
    • Frauen, die eine HRT anwenden, berichteten über größere psychische Probleme als postmenopausale Frauen, die keine HRT anwenden
    • Post-hoc-Analysen ergaben, dass Frauen, denen eine HRT verschrieben wurde, ein höheres Maß an vorbestehenden psychischen Gesundheitssymptomen aufwiesen
  • Was die Gehirnstruktur betrifft, so waren die Volumina von MTL und ACC bei Frauen nach der Menopause kleiner als bei Frauen vor der Menopause, wobei die geringsten Volumina in der HRT-Gruppe beobachtet wurden.
• schlussfolgerten die Studienautoren:
  • Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wechseljahre mit nachteiligen Auswirkungen auf die psychische Gesundheit und einer Verringerung des Volumens der grauen Substanz in wichtigen Hirnregionen verbunden sind.
  • Die Anwendung einer Hormonersatztherapie scheint diese Auswirkungen nicht abzuschwächen und kann mit ausgeprägteren Problemen der psychischen Gesundheit einhergehen, was möglicherweise auf zugrundeliegende Unterschiede in der Ausgangslage zurückzuführen ist.

Referenz:

1. Saleh, R.N.M., Hornberger, M., Ritchie, C.W. et al. Hormone replacement therapy is associated with improved cognition and larger brain volumes in at-risk APOE4 women: results from the European Prevention of Alzheimer's Disease (EPAD) cohort. Alz Res Therapy 15, 10 (2023). https://doi.org/10.1186/s13195-022-01121-5
2. Savolainen-Peltonen H et al. Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer's disease in Finland: nationwide case-control study. BMJ. 2019 Mar 6;364:l665
3. NICE. Menopause: Erkennung und Behandlung. NICE guideline NG23. Veröffentlicht im November 2015, zuletzt aktualisiert im November 2024
4. Pourhadi N et al. Menopausal hormone therapy and dementia: nationwide, nested case-control study BMJ 2023; 381 :e072770 doi:10.1136/bmj-2022-072770
5. Kantarci K, Manson J E. Menopausale Hormontherapie und Demenz BMJ 2023; 381 :p1404 doi:10.1136/bmj.p1404.
6. Zuhlsdorff K et al. Emotionale und kognitive Auswirkungen der Menopause und der Hormonersatztherapie. Psychol Med. 2026 Jan 27;56:e24.