Crizanlizumab zur Vorbeugung von schmerzhaften Krisen bei Sichelzellanämie

Crizanlizumab zur Prävention von Schmerzkrisen bei Sichelzellkrankheit

• Sichelzellenanämie
  • ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Sichelhämoglobin (HbS), chronische Hämolyse, wiederkehrende Schmerzepisoden, Multiorganversagen und frühen Tod

Wiederkehrende Schmerzepisoden (auch Sichelzell-bedingte Schmerzkrisen oder vaso-okklusive Krisen genannt)

• sind die Hauptursache für die Inanspruchnahme des Gesundheitswesens bei Patienten mit Sichelzellanämie
• Es wird angenommen, dass sie durch Gefäßverschlüsse in der Mikrozirkulation, verstärkte Entzündungen und Veränderungen der Nozizeption verursacht werden
• Die Polymerisation von desoxygeniertem HbS verzerrt die Form der Erythrozyten und führt zu dem "sichelförmigen" Aussehen, das mit
• Gefäßverschluß
  • wird durch die Adhäsion von Sichel-Erythrozyten und Leukozyten am Endothel verursacht, was zu einer Gefäßverengung und Gewebeischämie führt
  • der Grad der Adhäsion der Sichelerythrozyten korreliert mit der Gefäßverengung und dem Schweregrad der Erkrankung
    • aktivierte und adhärente Leukozyten sind die wahrscheinlichen Verursacher der Gefäßverstopfung in den Sammelvenen, während Sichel-Erythrozyten zum Verschluss kleinerer Gefäße beitragen können
    • Außerdem können sich Thrombozyten an Erythrozyten, Monozyten und Neutrophile binden und Aggregate bilden, die zu Störungen des Blutflusses bei Patienten mit Sichelzellkrankheit beitragen.
  • Das Zelladhäsionsmolekül P-Selektin spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese einer gefäßverschließenden Krise bei Patienten mit Sichelzellkrankheit
    • die Auslösung eines Gefäßverschlusses ist ein komplexes Ereignis, an dem eine Vielzahl von Molekülen beteiligt ist
      • eines der beteiligten Moleküle ist P-Selektin, ein Zelladhärenzmolekül, das bei Aktivierung schnell und chronisch auf der Oberfläche von Endothelzellen und Blutplättchen exprimiert wird
    • der Prozess wird durch P-Selektin eingeleitet
      • findet sich in Speichergranula ruhender Endothelzellen und Thrombozyten und wird bei Aktivierung der Zelle während Prozessen wie Entzündungen rasch auf die Zellmembran übertragen
      • wird auf der Oberfläche des Endothels exprimiert und vermittelt in vitro das abnorme Rollen und die statische Adhäsion von Sichelerythrozyten an der Gefäßoberfläche
        • die Verlagerung von endothelialem P-Selektin auf die Zelloberfläche führt bei transgenen Mäusen mit Sichelzellkrankheit zur prompten Adhäsion von Sichel-Erythrozyten an Gefäßen und zur Entwicklung von Gefäßverschlüssen
        • aktivierte Thrombozyten binden an Neutrophile und bilden Aggregate in einer P-Selektin-abhängigen Weise in Mäusen und Menschen mit Sichelzellkrankheit
          • Leukozyten werden zunächst über P-Selektin und seinen Liganden P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1 (PSGL-1) an das Endothel gebunden
          • Die Expression von PSGL-1 durch Leukozyten bewirkt auch, dass aktivierte Blutplättchen an den Leukozyten haften, was zur Bildung von Aggregaten führt.

Crizanlizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen P-Selektin, wurde 2021 vom NICE zur Prävention von Sichelzellkrisen zugelassen.

Die MHRA widerrief jedoch 2024 die britische Marktzulassung für Crizanlizumab, nachdem die Ergebnisse der STAND-Studie keine Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt hatten. Es ist im Vereinigten Königreich nicht mehr erhältlich. (3)

Referenz

1. Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab zur Vorbeugung von Schmerzkrisen bei Sichelzellenanämie. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439. doi:10.1056/NEJMoa1611770
2. Kutlar A, Kanter J, Liles DK, Alvarez OA, Cançado RD, Friedrisch JR, Knight-Madden JM, Bruederle A, Shi M, Zhu Z, Ataga KI. Wirkung von Crizanlizumab auf Schmerzkrisen in Untergruppen von Patienten mit Sichelzellkrankheit: Eine Analyse der SUSTAIN-Studie. Am J Hematol. 2019 Jan;94(1):55-61.
3. ADAKVEO (Crizanlizumab): Widerruf der britischen Marktzulassung wegen mangelnder therapeutischer Wirksamkeit, wie von der MHRA festgestellt. Novartis, 10. Jan. 2024.