Crizanlizumab zur Prävention von Schmerzkrisen bei Sichelzellkrankheit
- Sichelzellenanämie
- ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Sichelhämoglobin (HbS), chronische Hämolyse, wiederkehrende Schmerzepisoden, Multiorganversagen und frühen Tod
Wiederkehrende Schmerzepisoden (auch Sichelzell-bedingte Schmerzkrisen oder vaso-okklusive Krisen genannt)
- sind die Hauptursache für die Inanspruchnahme des Gesundheitswesens bei Patienten mit Sichelzellanämie
- Es wird angenommen, dass sie durch Gefäßverschlüsse in der Mikrozirkulation, verstärkte Entzündungen und Veränderungen der Nozizeption verursacht werden
- Die Polymerisation von desoxygeniertem HbS verzerrt die Form der Erythrozyten und führt zu dem "sichelförmigen" Aussehen, das mit
- Gefäßverschluß
- wird durch die Adhäsion von Sichel-Erythrozyten und Leukozyten am Endothel verursacht, was zu einer Gefäßverengung und Gewebeischämie führt
- der Grad der Adhäsion der Sichelerythrozyten korreliert mit der Gefäßverengung und dem Schweregrad der Erkrankung
- aktivierte und adhärente Leukozyten sind die wahrscheinlichen Verursacher der Gefäßverstopfung in den Sammelvenen, während Sichel-Erythrozyten zum Verschluss kleinerer Gefäße beitragen können
- Außerdem können sich Thrombozyten an Erythrozyten, Monozyten und Neutrophile binden und Aggregate bilden, die zu Störungen des Blutflusses bei Patienten mit Sichelzellkrankheit beitragen.
- Das Zelladhäsionsmolekül P-Selektin spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese einer gefäßverschließenden Krise bei Patienten mit Sichelzellkrankheit
- die Auslösung eines Gefäßverschlusses ist ein komplexes Ereignis, an dem eine Vielzahl von Molekülen beteiligt ist
- eines der beteiligten Moleküle ist P-Selektin, ein Zelladhärenzmolekül, das bei Aktivierung schnell und chronisch auf der Oberfläche von Endothelzellen und Blutplättchen exprimiert wird
- der Prozess wird durch P-Selektin eingeleitet
- findet sich in Speichergranula ruhender Endothelzellen und Thrombozyten und wird bei Aktivierung der Zelle während Prozessen wie Entzündungen rasch auf die Zellmembran übertragen
- wird auf der Oberfläche des Endothels exprimiert und vermittelt in vitro das abnorme Rollen und die statische Adhäsion von Sichelerythrozyten an der Gefäßoberfläche
- die Verlagerung von endothelialem P-Selektin auf die Zelloberfläche führt bei transgenen Mäusen mit Sichelzellkrankheit zur prompten Adhäsion von Sichel-Erythrozyten an Gefäßen und zur Entwicklung von Gefäßverschlüssen
- aktivierte Thrombozyten binden an Neutrophile und bilden Aggregate in einer P-Selektin-abhängigen Weise in Mäusen und Menschen mit Sichelzellkrankheit
- Leukozyten werden zunächst über P-Selektin und seinen Liganden P-Selektin-Glykoprotein-Ligand 1 (PSGL-1) an das Endothel gebunden
- Die Expression von PSGL-1 durch Leukozyten bewirkt auch, dass aktivierte Blutplättchen an den Leukozyten haften, was zur Bildung von Aggregaten führt.
Crizanlizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen P-Selektin, wurde 2021 vom NICE zur Prävention von Sichelzellkrisen zugelassen.
Die MHRA widerrief jedoch 2024 die britische Marktzulassung für Crizanlizumab, nachdem die Ergebnisse der STAND-Studie keine Wirksamkeit gegenüber Placebo gezeigt hatten. Es ist im Vereinigten Königreich nicht mehr erhältlich. (3)
Referenz
- Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al. Crizanlizumab zur Vorbeugung von Schmerzkrisen bei Sichelzellenanämie. N Engl J Med. 2017;376(5):429-439. doi:10.1056/NEJMoa1611770
- Kutlar A, Kanter J, Liles DK, Alvarez OA, Cançado RD, Friedrisch JR, Knight-Madden JM, Bruederle A, Shi M, Zhu Z, Ataga KI. Wirkung von Crizanlizumab auf Schmerzkrisen in Untergruppen von Patienten mit Sichelzellkrankheit: Eine Analyse der SUSTAIN-Studie. Am J Hematol. 2019 Jan;94(1):55-61.
- ADAKVEO (Crizanlizumab): Widerruf der britischen Marktzulassung wegen mangelnder therapeutischer Wirksamkeit, wie von der MHRA festgestellt. Novartis, 10. Jan. 2024.