Exagamglogene Autotemcel bei transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie

• Exagamglogene Autotemcel (Exa-Cel; Casgevy) ist eine neuartige, als Einzeldosis verabreichte, ex vivo mittels CRISPR/Cas9 geneditierte autologe Stammzelltherapie,
• , die vom NICE im Rahmen einer Managed-Access-Vereinbarung (MAA) über den Innovative Medicines Fund (IMF) als Option zur Behandlung der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie (TDT) bei Personen ab 5 Jahren empfohlen wird
• indiziert für Patienten, bei denen eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) klinisch angezeigt ist, für die jedoch kein HLA-kompatibler verwandter Stammzellspender zur Verfügung steht

Wirkmechanismus und Technologie

• Autologe CD34+-hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) werden dem Patienten entnommen und ex vivo mithilfe der nicht-viralen CRISPR/Cas9-Technologie editiert
• Die gezielte Genbearbeitung unterbricht die erythrozytenspezifische Enhancer-Region des BCL11A-Gens, die normalerweise die Gamma-Globin-Produktion nach der Geburt unterdrückt
• Die Unterbrechung von BCL11A reaktiviert die Gamma-Globin-Expression, was zur Produktion von funktionsfähigem fötalem Hämoglobin (HbF) führt
• Erhöhte intrazelluläre HbF-Konzentrationen verbinden sich mit Alpha-Globin, um das fehlende adulte Beta-Globin zu ersetzen, wodurch die ineffektive Erythropoese korrigiert und die klinische Notwendigkeit von Transfusionen mit roten Blutkörperchen (RBC) beseitigt wird

Klinischer Behandlungsablauf und Verabreichung

• Stammzellgewinnung: CD34+-HSPCs werden mittels Apherese unter Verwendung von Standard-Mobilisierungsprotokollen gewonnen
• Ex-vivo-Herstellung: Die entnommenen Zellen werden in einer zentralen Einrichtung einer CRISPR/Cas9-Genbearbeitung unterzogen und kryokonserviert
• myeloablative Konditionierung: Die Patienten erhalten eine hochdosierte Busulfan-Konditionierung, um die Knochenmarknischen vor der Zellinfusion zu klären
• Infusion und Engraftment: exa-cel wird als einmalige intravenöse Infusion verabreicht, was eine stationäre Isolation bis zum erfolgreichen Engraftment von Neutrophilen und Thrombozyten erfordert

Rolle der Primärversorgung und Nachsorge

• Überweisung und Identifizierung: Bei TDT-Patienten ab 5 Jahren, die keinen HLA-kompatiblen Geschwister-Spender haben, sollte eine Überweisung an ein regionales Spezialzentrum für Hämoglobinopathien oder eine Rücksprache mit diesem in Betracht gezogen werden
• Transfusionsunabhängigkeit: Klinische Studien belegen eine anhaltende Transfusionsunabhängigkeit (>90 % der auswertbaren Patienten), wodurch die Notwendigkeit fortlaufender Erythrozyten-Transfusionen und einer Eisenchelattherapie entfällt
• Überwachung auf Eisenüberladung der Organe: Exa-Cel stoppt die weitere Eisenansammlung, doch bereits bestehende eisenbedingte Organschäden (z. B. Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen, Diabetes, Hypogonadismus, Osteoporose) erfordern eine fortlaufende Überwachung in der Primärversorgung sowie die fachärztliche Betreuung
• Risiken im Zusammenhang mit der Konditionierung: Hochdosiertes myeloablatives Busulfan birgt ein erhebliches Risiko für Unfruchtbarkeit und primären Ovarialversagen; die Erhaltung der Fruchtbarkeit muss vor der Konditionierung organisiert werden
• Infektionsrisiko nach der Transplantation: Überwachung auf späte infektiöse Komplikationen nach der Transplantation und Sicherstellung der Nachimpfung gemäß den Protokollen der fachärztlichen Tertiärversorgung

Zusammenfassung der klinischen Evidenz

• Primäre Studiendaten (CLIMB-THAL-111): Über 90 % der auswertbaren Patienten wiesen über einen Zeitraum von mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten einen gewichteten durchschnittlichen Hämoglobinspiegel von ≥ 9,0 g/dl auf, ohne dass Erythrozyten-Transfusionen erforderlich waren
• Hämoglobin-Erholung: Die Gesamt-Hämoglobinwerte stiegen bis zum 3. Monat auf ≥ 11,0 g/dl und bis zum 6. Monat auf ≥ 12,0 g/dl an, was auf eine dauerhafte, pancelluläre HbF-Expression zurückzuführen ist
• Lebensqualität: Bei allen validierten, von den Patienten selbst berichteten Endpunkten (EQ-5D, FACT-G, BMTS) wurden statistisch signifikante Verbesserungen festgestellt

Quelle:

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Exagamglogene Autotemcel zur Behandlung der transfusionsabhängigen Beta-Thalassämie bei Personen ab 5 Jahren. NICE-Leitlinie zur Technologiebewertung [TA1003]. Veröffentlicht im September 2024; aktualisiert im Oktober 2026.
2. Locatelli F, Lang P, Corbacioglu S, et al. Transfusionsunabhängigkeit nach Behandlung mit Exagamglogene Autotemcel bei Patienten mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie. HemaSphere. 2023;7(S3):S270.