Genetik

Das Lynch-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch Keimbahnmutationen oder Veränderungen in einem der vier als Mismatch-Repair-Gene (MMR) bekannten Gene verursacht wird.

• MMR-Gene sind für die Aufrechterhaltung der Integrität der DNA von wesentlicher Bedeutung, indem sie Fehler aufspüren und korrigieren, die, wenn sie nicht repariert werden, das Potenzial zur Tumorbildung und Krebsentstehung haben
  • die vier MMR-Gene, die beim Lynch-Syndrom eine Rolle spielen, sind MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2
  • Von diesen vier Genen sind MLH1 und MSH2 für etwa 80-90 % der Lynch-Syndrom-Fälle verantwortlich.
  • Auf MSH6 entfallen etwa 10-15 % und auf PMS2 ein kleiner Teil der Fälle.

Das Lynch-Syndrom wird nach einem mendelschen autosomal-dominanten (AD) Vererbungsmuster vererbt, bei dem Personen mit Lynch-Syndrom eine 50%ige Chance haben, die genetische Mutation an jeden ihrer Nachkommen weiterzugeben. Personen mit Lynch-Syndrom werden mit einem normal funktionierenden Gen (Wildtyp-Allel) auf einem Chromosom und einem mutierten Gen auf dem anderen Chromosom geboren

• Trotz des Vorhandenseins einer mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Genmutation bei der Geburt (so genannter "erster Treffer") tritt Krebs erst dann auf, wenn auf dem verbleibenden chromosomalen Gen oder Allel ein Funktionsverlust (oder eine erworbene somatische Mutation) vorliegt (zweiter Treffer)
  • Diese erworbene Mutation ist wahrscheinlich auf eine Wechselwirkung zwischen Gen und Umwelt zurückzuführen und führt zu einem "zweiten Treffer", der das verbleibende Wildtyp-Allel außer Kraft setzt. Der zweite Treffer führt aufgrund des Verlusts der schützenden Reparaturmechanismen der MMR-Gene zur Entstehung von Krebs
  • Das Erfordernis des zweiten Treffers veranschaulicht, warum einige Personen mit der genetischen Mutation möglicherweise keine Lynch-Syndrom-assoziierten Krebserkrankungen entwickeln.

Referenz:

1. Douglas JA et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G: a century later.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Was der Arzt über das Lynch-Syndrom wissen muss: ein Update. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; Diskussion 463-4, 466, 469.