Das Lynch-Syndrom oder hereditäre nichtpolypöse kolorektale Karzinome (HNPCC) wurde erstmals vor fast einem Jahrhundert als familiäre Häufung von Krebserkrankungen, insbesondere des Dickdarms, des Dünndarms, des Magens, der Gebärmutterschleimhaut, der oberen Harnwege und von Talgdrüsentumoren der Haut identifiziert.
Es besteht keine Tendenz zur Polyposis, daher der Name HNPCC.
Das Lynch-Syndrom ist für etwa 2 bis 5 % aller Fälle von Darmkrebs verantwortlich (1,2,3).
- Es ist das häufigste genetische Syndrom, das mit einer erhöhten Anfälligkeit für Darmkrebs einhergeht.
Merkmale des Lynch-Syndroms
- Personen mit Lynch-Syndrom haben ein 60-80%iges Risiko für Darmkrebs sowie ein erhöhtes Risiko für andere Krebsarten, vor allem für Endometriumkrebs
- Endometriumkarzinom ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung beim Lynch-Syndrom mit einem Lebenszeitrisiko von 40 % bis 60 % und tritt bei Frauen häufig vor Darmkrebs auf.
- Das Lynch-Syndrom ist auch mit einem erhöhten relativen Risiko für Krebserkrankungen des Magens, der Eierstöcke, des Dünndarms, der Bauchspeicheldrüse, des Harnleiters, des Nierenbeckens, der Gallenwege und des Gehirns verbunden.
- Eines der Hauptmerkmale (Phänotyp) von Lynch-Syndrom-Trägern ist, dass Krebs häufig in einem früheren Alter auftritt als in der Allgemeinbevölkerung.
- So liegt das durchschnittliche Erkrankungsalter für Darmkrebs und Gebärmutterschleimhautkrebs bei Personen mit Lynch-Syndrom bei etwa 44 bzw. 48 Jahren, verglichen mit 65 Jahren für Darmkrebs und 60 Jahren für sporadische Gebärmutterschleimhautkarzinome in der Allgemeinbevölkerung.
- Die Inzidenz von synchronen (mehrere primäre Krebserkrankungen, die gleichzeitig auftreten) und metachronen (mehrere Krebserkrankungen, die in zeitlichen Abständen auftreten) Darmkrebs tritt bei bis zu 50 % der Personen mit Lynch-Syndrom auf, verglichen mit weniger als 20 % Risiko bei Personen mit sporadischem Darmkrebs.
- Darüber hinaus tritt Darmkrebs bei Lynch-Syndrom-Patienten häufig im rechten oder proximalen Dickdarm auf, während bei sporadischen Erkrankungen überwiegend sigmoide/distale Karzinome auftreten.
- Zu den pathologischen Merkmalen des Lynch-Syndrom-assoziierten CRC gehören häufig tumorinfiltrierende Lymphozyten, Crohn-ähnliche Reaktionen, Siegelringzellen und muzinöse Adenokarzinome. Diese pathologischen Merkmale des Lynch-Syndroms sind beim sporadischen CRC weniger typisch und sind oft ein Hinweis auf das Lynch-Syndrom.
- Es gibt einen umstrittenen Zusammenhang zwischen Lynch-Syndrom und Brustkrebs. In einer Studie wurde festgestellt, dass 50 % der Brustkrebsfälle von Lynch-Syndrom-Trägerinnen einen Verlust von Mismatch-Reparatur-Proteinen aufweisen (3)
Das Lynch-Syndrom ist eine genetische Erkrankung, die durch Keimbahnmutationen oder Veränderungen in einem der vier als Mismatch-Reparatur-Gene (MMR) bekannten Gene verursacht wird.
- MMR-Gene sind für die Aufrechterhaltung der Integrität der DNA unerlässlich, da sie Fehler aufspüren und korrigieren, die, wenn sie nicht repariert werden, zur Tumorbildung und Krebsentstehung führen können.
- die vier MMR-Gene, die beim Lynch-Syndrom eine Rolle spielen, sind MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2
Das Lynch-Syndrom wird nach einem mendelschen autosomal-dominanten (AD) Vererbungsmuster vererbt, bei dem Personen mit Lynch-Syndrom eine 50%ige Chance haben, die genetische Mutation an jeden ihrer Nachkommen weiterzugeben. Personen mit Lynch-Syndrom werden mit einem normal funktionierenden Gen (Wildtyp-Allel) auf einem Chromosom und einem mutierten Gen auf dem anderen Chromosom geboren
- Trotz des Vorhandenseins einer mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Genmutation bei der Geburt (so genannter "erster Treffer") tritt Krebs erst dann auf, wenn auf dem verbleibenden chromosomalen Gen oder Allel ein Funktionsverlust (oder eine erworbene somatische Mutation) vorliegt (zweiter Treffer)
- Diese erworbene Mutation ist wahrscheinlich auf eine Wechselwirkung zwischen Gen und Umwelt zurückzuführen und führt zu einem "zweiten Treffer", der das verbleibende Wildtyp-Allel außer Kraft setzt. Der zweite Treffer führt aufgrund des Verlusts der schützenden Reparaturmechanismen der MMR-Gene zur Entstehung von Krebs
- Das Erfordernis des zweiten Treffers veranschaulicht, warum einige Personen mit der genetischen Mutation möglicherweise keine Lynch-Syndrom-assoziierten Krebserkrankungen entwickeln.
Personen mit einem hohen HNPCC-Risiko sollten ab einem Alter von 25 Jahren jährliche oder halbjährliche Koloskopien angeboten werden (4).
Personen mit Lynch-Syndrom haben ein hohes Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms (15 % - 80 %), einschließlich einer Vielzahl anderer bösartiger Erkrankungen wie Eierstock-, Bauchspeicheldrüsen-, Magen-, Gallengangs-, Urothel- (Harnleiter, Nierenbecken), Talgdrüsenadenome, Keratoakanthome und Hirntumoren (5,6)
Kriterien für den Test auf Lynch-Syndrom
Die Amsterdam- und Bethesda-Kriterien werden häufig verwendet, um zu bestimmen, wer von einer genetischen Beratung und einem Test auf das Lynch-Syndrom profitieren könnte (7):
- Die Amsterdamer Kriterien
- Bewertung des Risikos eines Lynch-Syndroms anhand der Familiengeschichte
- Personen, bei denen bei mindestens drei Verwandten eine mit dem Lynch-Syndrom assoziierte Krebsart diagnostiziert wurde und die alle folgenden Kriterien erfüllen, haben ein Risiko für das Lynch-Syndrom:
- (1) Ein Verwandter ist ein Verwandter ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) der anderen beiden Verwandten;
- (2) mindestens 2 aufeinanderfolgende Generationen sind betroffen; und
- (3) bei mindestens einem Verwandten wurde der Krebs vor dem Alter von 50 Jahren diagnostiziert.
- Bethesda-Kriterien
- Bewertung des Risikos für das Lynch-Syndrom bei Menschen, bei denen Darmkrebs diagnostiziert wurde
- Personen sind gefährdet, wenn bei ihnen
- bei denen Dickdarm- oder Gebärmutterkrebs diagnostiziert wurde und die jünger als 50 Jahre sind
- bei denen ein zweites kolorektales Karzinom oder eine andere mit dem Lynch-Syndrom assoziierte Krebsart (Endometrium, Magen, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Eierstock, Niere, Gehirn, Harnleiter oder Gallengang) diagnostiziert wurde
- jünger als 60 Jahre sind und einen Krebs haben, der unter dem Mikroskop charakteristisch für das Lynch-Syndrom ist
- einen Verwandten ersten Grades (Elternteil, Geschwister oder Kind) haben, der jünger als 50 Jahre ist und bei dem Darmkrebs oder ein anderer mit dem Lynch-Syndrom assoziierter Krebs diagnostiziert wurde
- 2 oder mehr Verwandte ersten oder zweiten Grades (Tante, Onkel, Nichte, Neffe oder Großeltern) mit kolorektalem Krebs oder einer anderen mit dem Lynch-Syndrom verbundenen Krebserkrankung in jedem Alter haben
Referenz:
- Douglas JA et al. History and molecular genetics of Lynch syndrome in family G: a century later.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
- Lynch HT, Lynch JF. Was der Arzt über das Lynch-Syndrom wissen muss: ein Update. Oncology (Williston Park). 2005 Apr;19(4):455-63; Diskussion 463-4, 466, 469.
- Walsh MD et al. Lynch-Syndrom-assoziierte Brustkrebserkrankungen: klinisch-pathologische Merkmale einer Fallserie aus dem Darmkrebsfamilienregister. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2214-24. Epub 2010 Mar 9.
- Pulse (2005); 65(14):55-60.
- Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. und Duraturo, F., 2022. Erblicher kolorektaler Krebs: State of the Art bei Lynch-Syndrom. Krebserkrankungen, 15(1), 75.
- Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. und Boland, C.R., 2009. Überblick über das Lynch-Syndrom: Geschichte, Molekulargenetik, Screening, Differentialdiagnose und medizinisch-rechtliche Auswirkungen. Klinische Genetik, 76(1), 1-18.
- Hornbuckle K, Fritz CDL. Was ist das Lynch-Syndrom? JAMA. Veröffentlicht online am 01. Juni 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552