Behandlung

Risikostratifizierung bei PV

Die wichtigsten Ziele der Risikostratifizierung bei der PV sind:

a) Patienten mit erhöhtem Thromboserisiko für eine zytoreduktive Therapie auszuwählen und

b) den Patienten möglichst genaue Informationen über die Risiken und Auswirkungen einer PV-Diagnose zu geben

Empfehlungen: Risikostratifizierung

- Alter und Thromboseanamnese sollten zur Definition von Risikogruppen für Thrombose bei Polycythaemia vera (PV) herangezogen werden

- Hohes Risiko": Alter >=65 Jahre und/oder frühere PV-assoziierte arterielle oder venöse Thrombose
- Geringes Risiko": Alter <65 Jahre und keine PV-assoziierte Thrombose in der Vorgeschichte


- Einige "Niedrigrisiko-Patienten" können bei Vorliegen von kardiovaskulären Risikofaktoren, erhöhter Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC), extremer Thrombozytose oder Hämatokrit (Hct), der mit einer Venenentfernung nicht kontrolliert werden kann, als höheres Risiko eingestuft werden.

- Eine Reihe von Variablen wie Alter, frühere Thrombosen, das Vorhandensein von Splenomegalie, der Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel, der Grad der Retikulinfärbung, das Vorhandensein eines anormalen Karyotyps und die JAK2-Mutantenallellast können bei der Beratung des Patienten über die Langzeitprognose, einschließlich des Gesamtüberlebens und des Krankheitsumwandlungsrisikos, herangezogen werden.

- Die Tiefen-Sequenzierung auf Hochrisiko-Mutationen", z. B. ASXL1, SRSF2, IDH1/2, gehört noch nicht zum Standard, kann aber in ausgewählten Fällen in Betracht gezogen werden, wenn ihr Vorhandensein die Behandlung beeinflussen kann.

Ziele der Behandlung:

o Verringerung des Thrombose- und Blutungsrisikos
o Minimierung von Komplikationen und Symptomatik
o Minimierung des Risikos der Umwandlung in Myelofibrose und akute Leukämie
o Bewältigung spezifischer Situationen wie Schwangerschaft und Operation
o Erreichen einer guten Hämatokritkontrolle auf <0,45

Hydroxycarbamid

• Hydroxycarbamid (HC) ist ein zytoreduktives Mittel, ein nicht-alkylierender Antimetabolit, der durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase wirkt und dadurch die Geschwindigkeit der DNA-Synthese reguliert.
• HC hat eine dosisabhängige Wirkung und muss individuell titriert werden, um eine optimale Kontrolle der Blutkörperchen zu erreichen.
• Es gibt Hinweise darauf, dass bei Patienten mit PV, die mit HC behandelt wurden, signifikant weniger vaskuläre Komplikationen auftraten (11 %) als bei Patienten, die nur mit einer Venenentfernung behandelt wurden, wobei ein Überlebensvorteil für die mit HC behandelten Patienten besteht, wenn man die Variablen bereinigt, was für den Einsatz dieses Mittels in der Erstlinienbehandlung spricht

Nebenwirkungen

• HC ist im Allgemeinen gut verträglich
• Makrozytose ist zu erwarten, und bei einigen Patienten wird eine Myelosuppression beobachtet.
• Es treten mukokutane Nebenwirkungen auf, darunter Ulzerationen im perimalleolären Bereich, orale aphthöse Ulzerationen, aktinische Keratose, Plattenepithelkarzinome und andere Hautläsionen
• Es wurde über gastrointestinale Nebenwirkungen berichtet.

European LeukaemiaNet-Kriterien für Hydroxycarbamid-Intoleranz und -Resistenz

1. Notwendigkeit einer Phlebotomie zur Aufrechterhaltung des Hämatokrits <0,45 nach 3 Monaten mit mindestens 2 g/Tag Hydroxycarbamid ODER
2. Unkontrollierte Myeloproliferation, d. h. Thrombozytenzahl >400 x 10^9/l UND Leukozytenzahl >10 x 10^9/l nach 3 Monaten mit mindestens 2 g/Tag
von Hydroxycarbamid ODER
3. Keine Verringerung der massiven* Splenomegalie um mehr als 50 %, gemessen durch Palpation ODER keine vollständige Linderung der Symptome im Zusammenhang mit
Splenomegalie, nach 3 Monaten mit mindestens 2 g/Tag Hydroxycarbamid ODER
4. Absolute Neutrophilenzahl <1,0 x 10^9/l ODER Thrombozytenzahl <100 x 10^9/l ODER Hämoglobin <100 g/l bei der niedrigsten Dosis von Hydroxycarbamid
die erforderlich ist, um ein vollständiges oder teilweises klinisch-hämatologisches Ansprechen zu erreichen ODER
5. Vorhandensein von Beingeschwüren oder anderen inakzeptablen Hydroxycarbamid-bedingten nicht-hämatologischen Toxizitäten, wie z. B. mukokutane Manifestationen,
gastrointestinale Symptome, Pneumonitis oder Fieber bei jeder Hydroxycarbamid-Dosis

Polycythaemia vera ist ein myeloproliferatives Neoplasma, von dem bekannt ist, dass es mit einer dysregulierten Signalübertragung der Janus-assoziierten Kinasen JAK1 und JAK2 einhergeht.

• Ruxolitinib ist ein selektiver Inhibitor von JAK1 und JAK2 und der erste seiner Klasse für diese Indikation

Empfehlungen: Behandlungsoptionen für ALL PV, einschließlich Patienten mit niedrigem Risiko

- Ziel-Hämatokrit von <0,45 bei allen Patienten

- Niedrig dosiertes Aspirin (75-100 mg) bei allen Patienten

- Gezielte Intervention zur Reduzierung kardiovaskulärer Risikofaktoren

• Erwägung einer zytoreduktiven Therapie bei Niedrigrisikopatienten mit:
  • Vorgeschichte von behandelter arterieller Hypertonie, ischämischer Herzkrankheit oder Diabetes mellitus
  • Anhaltende Leukozytose (z. B. WBC-Zahl >15 x 10^9/l)
  • Unkontrollierter Hämatokrit (oder schlechte Verträglichkeit der Venenentfernung)
  • Extreme/progrediente Thrombozytose (z. B. >= 1500 x 10^9/ l) und/oder hämorrhagische Symptome
  • Fortschreitende/symptomatische Splenomegalie
  • Unkontrollierte oder fortschreitende krankheitsbedingte Symptome, z. B. Gewichtsverlust, Schweißausbrüche
    

Empfehlungen: Behandlungsmöglichkeiten bei Hochrisikopatienten

- Erste Linie: Hydroxycarbamid (HC) oder Interferon (vorzugsweise pegyliertes Interferon)

• Konsensleitlinien empfehlen Interferon als Option für die Erstlinien-Zytoreduktion, insbesondere bei jüngeren oder schwangeren Patienten (3)

- Zweitlinie: bei Patienten, die mit HC als Erstlinientherapie behandelt werden, Interferon als Zweitlinientherapie, oder, wenn Interferon als Erstlinientherapie eingesetzt wird, HC als Zweitlinientherapie empfehlen

• pegyliertes Interferon als Zweitlinientherapie bei Patienten in Betracht ziehen, die in der Erstlinientherapie ein nicht pegyliertes Interferon erhalten haben und dieses nicht vertragen haben
• Ruxolitinib als Zweit-/Drittlinie bei HC-resistenten oder intoleranten Patienten

Drittlinien- oder weitere Behandlungsoptionen

• Busulfan oder 32P oder Pipobroman bei Patienten mit begrenzter Lebenserwartung
• Anagrelid in Kombination mit HC kann hilfreich sein, wenn die Kontrolle der Blutplättchen schwierig ist

Referenz:

1. McMullin MF et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol. 2005 Jul;130(2):174-95
2. McMullin MF et al. Eine Leitlinie für die Diagnose und Behandlung der Polyzythämie vera. A British Society for Haematology Guideline.British Journal of Haematology, 2019, 184, 176-191
3. How J, Hobbs G. Use of Interferon Alfa in the Treatment of Myeloproliferative Neoplasms: Perspectives and Review of the Literature. Cancers (Basel). 2020;12(7):1954. Veröffentlicht 2020 Jul 18. doi:10.3390/cancers12071954