Genetik der FH (Familiäre Hypercholesterinämie)

Genetik der FH

• FH ist eine autosomal dominante Erkrankung mit einem Gendosierungseffekt:
  
  
  • Die für heterozygote FH charakteristische erhöhte Cholesterinkonzentration führt bei Männern bis zum Alter von 50 Jahren zu einem Risiko von mehr als 50 % und bei Frauen bis zum Alter von 60 Jahren zu einem Risiko von mindestens 30 % für eine koronare Herzkrankheit (1)
    • Patienten, die homozygot (oder compound heterozygot) sind, haben viel höhere LDL-C-Werte und ein früheres Auftreten der koronaren Herzkrankheit als heterozygote Patienten (1)
      
      
  • Ursprünglich ging man davon aus, dass der FH zugrundeliegende Defekt auf eine erhöhte Cholesterinsynthese zurückzuführen ist, doch weiß man heute, dass die fraktionierte Katabolisierungsrate von LDL bei heterozygoten FH-Patienten im Vergleich zu normalen Personen verringert ist (2)
    
    
  • Die häufigste Form der FH ist eine monogene, autosomal dominante Störung, die Defekte in dem Gen verursacht, das für den LDL-Rezeptor (LDLR) kodiert (1,2)
    • Es wurden über 900 Mutationen dieses Gens identifiziert (3), von denen die meisten pathogen sind und dazu führen, dass der LDL-Rezeptor weniger in der Lage ist, LDL aus dem Blutkreislauf zu entfernen.
      
      
  • sind auch Defekte in der LDL-Rezeptor-Bindungsregion von Apolipoprotein B (APOB) (3) und seltene Mutationen des Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ-9-Gens (PCSK9) (4)
    
    
  • eine seltene autosomal rezessive Form von FH , wurde ebenfalls beschrieben (2):
    • verursacht durch Funktionsverlust-Mutationen im LDL-Rezeptor-Adaptorprotein 1 (LDLRAP1), das für ein Protein kodiert, das für die Clathrin-vermittelte Internalisierung des LDL-Rezeptors erforderlich ist

Referenz:

• Public Health England (August 2018).Familial Hypercholesterolaemia Implementing a systems approach to detection and management.
• Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H. Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: New Insights and Guidance for Clinicians to Improve Detection and Clinical Management. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157
• Hopkins P, Toth P. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.
• Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, et al. Living the PCSK9 Adventure: from the Identification of a New Gene in Familial Hypercholesterolemia Towards a Potential New Class of Anticholesterol Drugs. Curr Atheroscler Rep. 2014 Sep;16(9):43.