Familiäre Hypercholesterinämie

Es handelt sich um eine autosomal-dominante Erkrankung auf Chromosom 19, die in homozygoter und heterozygoter Form auftritt; letztere tritt bei einem von 500 Menschen auf (was bedeutet, dass im Vereinigten Königreich etwa 110.000 Menschen betroffen sind) (1). Sie wird in der WHO-Klassifikation als Hyperlipidämie Typ IIa definiert.

• Sehnenxanthome sind praktisch ein diagnostisches Merkmal für eine heterozygote familiäre Hypercholesterinämie und treten bei etwa 70 % der Betroffenen ab einem Alter von 20 Jahren auf
• Xanthelasmen und ein vorzeitiger Hornhautbogen treten häufig auf, sind jedoch weniger spezifische Anzeichen.
• Die für die heterozygote FH charakteristische erhöhte Serumcholesterinkonzentration führt bei Männern im Alter von 50 Jahren zu einem Risiko für koronare Herzkrankheit von über 50 % und bei Frauen im Alter von 60 Jahren zu einem Risiko von mindestens 30 %.
• Die homozygote FH ist selten, die Symptome treten bereits im Kindesalter auf und sie ist mit einem frühen Tod aufgrund einer koronaren Herzkrankheit verbunden. Die Inzidenz der homozygoten FH liegt bei etwa einem Fall pro einer Million

Neuere genetische Studien deuten auf eine Prävalenz von 1 zu 200 bis 250 hin (2,3)

• Diese basierten jedoch auf Daten einer überwiegend weißen dänischen Population, sodass unklar ist, inwieweit diese Daten direkt auf die britische Bevölkerung übertragbar sind
• Die Prävalenz der FH, basierend allein auf häufigen LDLR- und APOB-Mutationen, lag bei 1 zu 650 (2)

In den britischen Leitlinien heißt es: „Die meisten Fälle von FH bleiben unerkannt, und nur schätzungsweise 8–15 % der Fälle sind bekannt (basierend auf Prävalenzschätzungen von 1:250 und 1:500)“ (4)

Diagnosekriterien nach Simon Broome für Indexpersonen (Probanden) (1):

• Eindeutige familiäre Hypercholesterinämie (FH) :
  • Cholesterinwerte gemäß der untenstehenden Tabelle sowie Sehnenxanthome oder Hinweise auf diese Anzeichen bei Verwandten ersten oder zweiten Grades oder

• • DNA-basierter Nachweis einer LDL-Rezeptor-Mutation, eines familiären Apo-B-100-Defekts oder einer PCSK9-Mutation
• mögliche FH (sofern der Patient Cholesterinwerte gemäß der Tabelle aufweist und mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt)
  • Myokardinfarkt in der Familienanamnese: bei einem Verwandten zweiten Grades im Alter von unter 50 Jahren oder bei einem Verwandten ersten Grades im Alter von unter 60 Jahren
  • Familienanamnese mit erhöhtem Gesamtcholesterin: über 7,5 mmol/l bei einem erwachsenen Verwandten ersten oder zweiten Grades oder über 6,7 mmol/l bei einem Kind, Bruder oder einer Schwester unter 16 Jahren

Es liegt eine deutlich erhöhte Nüchternkonzentration von Low-Density-Lipoprotein (LDL) im Plasma vor, die auf eine verminderte Clearance durch defekte LDL-Rezeptoren zurückzuführen ist.

Verdacht auf familiäre Hypercholesterinämie (FH) als mögliche Diagnose bei Erwachsenen mit (1):

• einem Gesamtcholesterinspiegel von mehr als 7,5 mmol/l und/oder
• einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte einer vorzeitigen koronaren Herzerkrankung (ein Ereignis vor dem 60. Lebensjahr bei der Indexperson oder einem Verwandten ersten Grades)

Durchsuchen Sie systematisch die Unterlagen der Primärversorgung nach Personen (1):

• jünger als 30 Jahre sind, mit einer Gesamtcholesterinkonzentration von mehr als 7,5 mmol/l und
• 30 Jahre oder älter sind und einen Gesamtcholesterinspiegel von über 9,0 mmol/l aufweisen
• da diese Personen das höchste Risiko für FH aufweisen

Verwenden Sie die Simon-Broome-Kriterien oder die Kriterien des Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), um in der Primärversorgung eine klinische Diagnose von FH zu stellen (1)

Überweisen Sie die Person an eine auf FH spezialisierte Einrichtung zur DNA-Untersuchung, wenn sie die Simon-Broome-Kriterien für eine mögliche oder gesicherte FH erfüllt oder einen DLCN-Score von mehr als 5 aufweist.

Anmerkungen:

• Der Gesamtcholesterinspiegel liegt bei FH in der Regel über 9 mmol/l (5)
• Bei FH-Patienten, die noch keine koronare Herzkrankheit (KHK) entwickelt haben, ist die KHK-Sterblichkeitsrate mindestens zehnmal höher als in der Allgemeinbevölkerung (5)
• FH liegt bei etwa 5–10 % der Personen vor, die vor dem 55. Lebensjahr eine KHK entwickeln (5)
  • Daher ist es besonders wichtig, dass alle Verwandten ersten Grades von Personen mit vorzeitiger KHK (Männer < 55 Jahre und Frauen < 65 Jahre) einer Lipiduntersuchung unterzogen werden
• Eine britische Studie schätzte die Prävalenz der familiären Hypercholesterinämie auf einen von 608 Einwohnern, was unter den Erwartungen anderer Studien liegt und darauf hindeuten könnte, dass die familiäre Hypercholesterinämie in der britischen Primärversorgung zu selten erkannt wird (6)
• Leitlinien empfehlen in Bezug auf FH bei Kindern (7):
  • die medikamentöse Behandlung sollte idealerweise im Alter von 6 Jahren beginnen
  • LDL-Zielwerte sind definiert als
    • ≤ 3,5 mmol/l (135 mg/dl) im Alter von 6 bis unter 10 Jahren
    • ≤ 3,0 mmol/L (115 g/dL) im Alter von 10–<18 Jahren oder bei Vorliegen weiterer wesentlicher Risikofaktoren* im Alter von 6–<10 Jahren
      • Wesentliche Risikofaktoren: Lipoprotein(a) ≥ 250 nmol/L (120 mg/dL) – eine hohe Konzentration, die mit einem doppelt so hohen Risiko für ASCVD in der erwachsenen Bevölkerung assoziiert ist; Diabetes; Bluthochdruck; chronische Entzündungskrankheiten; chronische Nierenerkrankung; Kawasaki-Syndrom; Humanes Immundefizienz-Virus; Krebsüberlebende

Quellenangaben:

1. NICE (Oktober 2019). Erkennung und Behandlung der familiären Hypercholesterinämie.
2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, et al. Familiäre Hypercholesterinämie in der dänischen Allgemeinbevölkerung: Prävalenz, koronare Herzkrankheit und cholesterinsenkende Medikamente. J Clin Endocrinol Metab. Nov. 2012;97(11):3956–64.
3. Sjouke B, Kusters D, Kindt I, et al. Homozygote autosomal-dominante Hypercholesterinämie in den Niederlanden: Prävalenz, Genotyp-Phänotyp-Beziehung und klinischer Verlauf. Eur Heart J. 28. Februar 2014; doi: 10.1093.
4. Public Health England (August 2018). Familiäre Hypercholesterinämie: Umsetzung eines systemischen Ansatzes zur Erkennung und Behandlung.
5. JBS2: Gemeinsame Leitlinien britischer Fachgesellschaften zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen in der klinischen Praxis. Heart 2005; 91 (Beilage 5).
6. Durand A et al. Familiäre Hypercholesterinämie in der britischen Primärversorgung: eine Clinical Practice Research Datalink-Studie zu einer zu selten erkannten Erkrankung. BJGP 7. Februar 2024.
7. Wiegman A et al. Familiäre Hypercholesterinämie bei Kindern und Jugendlichen: eine Konsenserklärung der European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 25. Mai 2026:ehag382.