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Bempedoische Säure

Übersetzt aus dem Englischen. Original anzeigen.

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Bempedoesäure ist der erste niedermolekulare Inhibitor der ATP-Citrat-Lyase, einer Komponente des Cholesterin-Biosynthesewegs, die dem Beta-Hydroxy-Beta-Methylglutaryl-Coenzym A vorgeschaltet ist.

  • Bempedoesäure ist ein Prodrug, das durch die sehr langkettige Acyl-CoA-Synthetase-1 aktiviert wird, ein Enzym, das im Skelettmuskel nicht vorhanden ist
    • Daher wirkt Bempedoesäure auf demselben Weg wie Statine - das Fehlen des aktivierenden Enzyms in der Skelettmuskulatur kann jedoch die mit Statinen verbundenen muskulären Nebenwirkungen verhindern (1)

    • In klinischen Studien der Phasen 2 und 3 senkte Bempedoesäure die atherogenen Lipoproteine und die Werte des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hsCRP) signifikant und war mit einem geringen Risiko für unerwünschte Ereignisse verbunden, die typischerweise mit Statinen in Verbindung gebracht werden, wie muskelbezogene Symptome und neu auftretender Diabetes mellitus.

  • die Ergebnisse von CLEAR (Cholesterinsenkung durch Bempedoinsäure, eine ACL-hemmende Behandlung) Serenity, einer klinischen Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von 180 mg Bempedosäure täglich im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Statine nicht vertragen und eine lipidsenkende Therapie zur Primär- oder Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse benötigen
    Ereignisse (1):
    • In der Studie wurden 345 Patienten mit Hypercholesterinämie und einer Vorgeschichte von Unverträglichkeiten gegenüber mindestens 2 Statinen (1 in der niedrigsten verfügbaren Dosis) im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 24 Wochen lang einmal täglich 180 mg Bempedosäure oder Placebo
    • Primärer Endpunkt war die mittlere prozentuale Veränderung des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins vom Ausgangswert bis Woche 12
    • Das Durchschnittsalter lag bei 65,2 Jahren, der durchschnittliche Ausgangswert des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins bei 157,6 mg/dL, und 93 % der Patienten berichteten über eine Vorgeschichte von Statin-assoziierten
      Symptom
    • Die Behandlung mit Bempedosäure senkte das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin vom Ausgangswert bis zur 12. Woche signifikant (placebokorrigierte Differenz, -21,4 % [95 % CI, -25,1 % bis -17,7 %]; P<0,001)
    • Signifikante Senkungen mit Bempedosäure gegenüber Placebo wurden auch beim Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (-17,9 %), beim Gesamtcholesterin (-14,8 %), beim Apolipoprotein B (-15,0 %) und beim hochsensitiven C-reaktiven Protein (-24,3 %; P<0,001 für alle Vergleiche) beobachtet
    • Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass Bempedoinsäure sicher und gut verträglich ist.
      • Die häufigste muskelbezogene Nebenwirkung, Myalgie, trat bei 4,7 % bzw. 7,2 % der Patienten auf, die Bempedoinsäure bzw. Placebo erhielten.

In Übereinstimmung mit der Hemmung der Cholesterinsynthese senkt Bempedoesäure die erhöhten LDL-C-Werte bei hypercholesterinämischen Patienten als Monotherapie signifikant um 30 %, zusätzlich um bis zu 24 %, wenn sie mit einer stabilen Statintherapie kombiniert wird, und um bis zu 50 %, wenn sie mit Ezetimib kombiniert wird, was auf einen besonderen Mechanismus zur LDL-Senkung hindeutet (2,3,4,5).

Bempedoesäure in Kombination mit einer Therapie mit Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin-Typ 9 (PCSK9)-Inhibitoren (6):

  • In einer Studie über eine zweimonatige Behandlung mit Bempedoesäure zusätzlich zu einer PCSK9i-Therapie bei Patienten mit Hypercholesterinämie wurden die LDL-c-Werte im Vergleich zu denen mit einem PCSK9i und Placebo weiter gesenkt. Die zusätzliche Gabe von Bempedosäure war sicher und gut verträglich

Bempedoesäure senkte den LDL-C-Spiegel in allen glykämischen Schichten signifikant und verschlechterte im Vergleich zu Placebo weder die glykämischen Parameter noch die Inzidenz eines neu auftretenden Diabetes über einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von 1 Jahr (7)

Bempedosäure als Ergänzung zu maximal verträglichen Statinen wurde im Allgemeinen gut vertragen und zeigte bei Patienten mit ASCVD (atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen) und/oder HeFH (heterozygote familiäre Hypercholesterinämie) bei einer bis zu 2,5 Jahre dauernden Behandlung eine anhaltende Wirksamkeit bei der Senkung des LDL-c-Spiegels (8).

NICE empfiehlt (9):

  • Die Behandlung von primärer Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht-familiäre Hypercholesterinämie) oder gemischter Dyslipidämie mit Bempedosäure und Ezetimib wird als Zusatztherapie zur Diät bei Erwachsenen empfohlen. Es wird nur empfohlen, wenn:
    • Statine kontraindiziert sind oder nicht vertragen werden,
    • Ezetimib allein das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin nicht gut genug kontrolliert, und
    • das Unternehmen Bempedoinsäure und Bempedoinsäure mit Ezetimib gemäß der Handelsvereinbarung anbietet
  • Bempedoesäure mit Ezetimib kann als separate Tabletten oder als fest dosierte Kombination eingenommen werden.

Die CLEAR-Outcomes-Studie (10):

  • eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Patienten, die aufgrund inakzeptabler unerwünschter Wirkungen keine Statine einnehmen konnten oder wollten ("Statin-intolerante" Patienten) und an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung litten oder ein hohes Risiko dafür aufwiesen
    • Die Patienten wurden für die Einnahme von 180 mg täglicher Bempedosäure oder Placebo ausgewählt.
    • Primärer Endpunkt war ein Vier-Komponenten-Kompositum aus schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, definiert als Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisierung
  • zeigte, dass bei Patienten mit Statinintoleranz die Behandlung mit Bempedosäure mit einem geringeren Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Tod durch kardiovaskuläre Ursachen, nicht tödlicher Myokardinfarkt, nicht tödlicher Schlaganfall oder koronare Revaskularisierung) verbunden war
    • Nach 6 Monaten senkte Bempedosäure das LDL-c um 21,7 % und das hsCRP um 22,2 %. Im Vergleich dazu wurde in der Placebogruppe nach 6 Monaten eine Senkung des LDL-c-Wertes um 0,6 % und ein Anstieg des hsCRP-Wertes um 2,2 % beobachtet.
    • Bempedosäure reduzierte den primären Endpunkt der 4-Komponenten-MACE um 13% (HR 0,87, 95%CI 0,79-0,96, P=0,004, ARR 1,6%, NNT 63)

In einer Übersichtsarbeit zu Bempedoinsäure und der CLEAR-Studie heißt es (11):

  • Bempedosäure ist für primäre Hypercholesterinämie oder gemischte Dyslipidämie allein oder zusammen mit Statinen und anderen lipidsenkenden Therapien zugelassen.
  • In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Bempedosäure das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin mäßig senkt, aber es gibt keine Belege für ihre Wirkung auf kardiovaskuläre Folgen.
  • In einer Studie wurde festgestellt, dass es bei Patienten, die Statine nicht vertragen, das Risiko für ein zusammengesetztes Ergebnis aus vier schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen verringert.

Referenz:

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