Inklisiran

• inclisiran hemmt die Synthese von PCSK9 innerhalb von Hepatozyten, im Gegensatz zur extrazellulären Hemmung durch die derzeit zugelassenen monoklonalen PCSK9-Antikörper
• inclisiran ist eine kleine interferierende RNA (siRNA), die die hepatische Translation der Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin-Typ 9 (PCSK9) hemmt und dadurch die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf den Hepatozyten hochreguliert
• PCSK9 steuert den LDL-Rezeptor (LDLR) zum Abbau durch das Lysosom
• da weniger PCSK9-Protein vorhanden ist, kann mehr LDLR zur Aufnahme von LDL-C in die Lebermembran zurückgeführt werden
  
  
• In der ORION-9-Studie wurden 482 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) nach dem Zufallsprinzip entweder 300 mg Inclisiran-Natrium oder ein entsprechendes Placebo verabreicht, und zwar zu Studienbeginn, drei Monate später und dann alle sechs Monate für insgesamt vier Dosen. Die Studie ergab eine mittlere placebobereinigte LDL-C-Senkung von 47,9 % zum primären Wirksamkeitszeitpunkt (Tag 510) und eine zeitlich gemittelte LDL-C-Senkung von 44,3 % während der 18-monatigen Studie (1)
  • Inclisiran senkte nachweislich signifikant das Gesamtcholesterin, das Nicht-HDL-C, das Apolipoprotein B und die Triglyzeride und war mit einer 18,6-25,6%igen Senkung der Lipoprotein(a)-Werte verbunden (1,2)

Inclisiran wies ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil auf

• Unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle (wie Rötungen, Blutergüsse oder Schwellungen) traten in der Inclisiran-Gruppe häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, aber die meisten waren leicht und keine waren schwerwiegend oder anhaltend (1,2,3)

Referenz:

• Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran zur Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie. N Engl J Med2020;382:1520-1530
• Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, Bisch JA, Richardson T, Jaros M, Wijngaard PLJ, Kastelein JJP. Zwei Phase-3-Studien mit Inclisiran bei Patienten mit erhöhtem LDL-Cholesterinspiegel. N Engl J Med 2020;382:1507-1519.
• Nishikido T, Ray KK.. Inclisiran für die Behandlung von Dyslipidämie. Expert Opin Investig Drugs 2018;27:287-294.