VOYAGER PAD - Aspirin und Rivaroxaban bei endovaskulärer oder chirurgischer Revaskularisierung der Extremitäten bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (PAD)

Die Vascular Outcomes Study of ASA (Acetylsalicylsäure) Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD (peripheral artery disease) (VOYAGER PAD) wurde konzipiert, um die Hypothese zu testen, dass Rivaroxaban in einer Dosierung von 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit Aspirin im Vergleich zu Aspirin allein das Risiko einer akuten Extremitätenischämie, einer größeren Amputation aus vaskulären Gründen, eines Myokardinfarkts, eines ischämischen Schlaganfalls oder eines kardiovaskulär bedingten Todes bei Patienten mit symptomatischer peripherer Arterienerkrankung, die sich einer Revaskularisation der unteren Extremitäten unterzogen haben, verringern würde.

VOYAGER-PAD-Studie

• In dieser Doppelblindstudie wurden Patienten mit peripherer Arterienerkrankung, bei denen eine Revaskularisierung durchgeführt worden war, nach dem Zufallsprinzip entweder Rivaroxaban (2,5 mg zweimal täglich) plus Aspirin oder Placebo plus Aspirin verabreicht
• Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus akuter Extremitätenischämie, schwerer Amputation aus vaskulären Gründen, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulären Gründen
• wichtigstes Sicherheitsresultat waren schwere Blutungen, definiert nach der TIMI-Klassifikation (Thrombolyse bei Myokardinfarkt); schwere Blutungen gemäß der Definition der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) waren ein sekundäres Sicherheitsresultat.

Ergebnisse der Studie:

• Insgesamt wurden 6564 Patienten randomisiert; 3286 wurden der Rivaroxaban-Gruppe und 3278 der Placebo-Gruppe zugewiesen.
• Das primäre Wirksamkeitsergebnis trat bei 508 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 584 in der Placebo-Gruppe auf; die Kaplan-Meier-Schätzungen der Inzidenz nach 3 Jahren betrugen 17,3 % bzw. 19,9 % (Hazard Ratio, 0,85, 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,76 bis 0,96; P=0,009)
• Größere TIMI-Blutungen traten bei 62 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe und bei 44 Patienten in der Placebo-Gruppe auf (2,65% bzw. 1,87%; Hazard Ratio, 1,43; 95% CI, 0,97 bis 2,10; P=0,07)
• Größere ISTH-Blutungen traten bei 140 Patienten in der Rivaroxaban-Gruppe im Vergleich zu 100 Patienten in der Placebo-Gruppe auf (5,94 % und 4,06 %; Hazard Ratio, 1,42; 95 % KI, 1,10 bis 1,84; P=0,007).

Die Autoren der Studie schlossen

• Bei Patienten mit peripherer Arterienerkrankung, die sich einer Revaskularisation der unteren Extremitäten unterzogen hatten, war Rivaroxaban in einer Dosis von 2,5 mg zweimal täglich plus Aspirin mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz des zusammengesetzten Ergebnisses von akuter Extremitätenischämie, schwerer Amputation aus vaskulären Gründen, Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulären Gründen verbunden als Aspirin allein

"In dieser Studie, an der eine breite Population von Patienten teilnahm, die sich einer Revaskularisation der unteren Extremitäten unterzogen hatten, erlitt fast jeder fünfte Patient in der Placebogruppe nach drei Jahren das primäre zusammengesetzte Ergebnis einer akuten Extremitätenischämie, einer größeren Amputation aus vaskulären Gründen, eines Myokardinfarkts, eines ischämischen Schlaganfalls oder eines Todes aus kardiovaskulären Gründen. Die zusätzliche Gabe von Rivaroxaban in einer Dosis von 2,5 mg zweimal täglich zu Aspirin reduzierte dieses Risiko um etwa 15 %. Der Nutzen zeigte sich schon früh - die Kaplan-Meier-Kurven trennten sich nach 3 Monaten -, war in allen Untergruppen gleich und nahm im Laufe der Zeit weiter zu.

In der VOYAGER PAD-Studie kam es zu einem numerischen Anstieg der schweren TIMI-Blutungen und zu einem signifikanten Anstieg der schweren ISTH-Blutungen, jedoch zu keinem Anstieg der intrakraniellen oder tödlichen Blutungen.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten betrug die Inzidenz des zusammengesetzten primären Endpunkts (akute Extremitätenischämie, schwere Amputation aus vaskulärer Ursache, Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) 17,3 % in der Rivaroxaban- plus Aspirin-Gruppe und 19,9 % in der Aspirin- und Placebo-Gruppe (HR 0,85; 95% CI 0,76-0,96). Um die relative Risikoreduktion in einen Kontext zu stellen, ergab sich nach 6 Monaten eine absolute Risikoreduktion von 1,5 % und eine Number-Neded-to-Treat (NNT) von 65. Nach 12 Monaten ergab sich eine Risikoreduktion von 2 % und eine NNT von 50, und nach 3 Jahren eine Risikoreduktion von 2,6 % und eine NNT von 39.

Diese Studie liefert weitere Belege für den Nutzen einer dualen Therapie mit Aspirin plus niedrig dosiertem Rivaroxaban bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit - in dieser Studie nach einer Revaskularisationsoperation. Es gab jedoch eine Zunahme von Blutungen im Zusammenhang mit der dualen Therapie, wenn auch keine Zunahme von intrakraniellen oder tödlichen Blutungen" (2)

Verringerung des Thromboembolierisikos (3)

• Eine Sekundäranalyse der COMPASS-Studie (27 395) und eine Überprüfung der Daten aus der VOYAGER-PAD-Studie ergaben, dass der vaskuläre Nutzen einer zusätzlichen Gabe von Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich zu Aspirin unabhängig von Alter, Krebsstatus, Anzahl der betroffenen Gefäßbetten und Nierenfunktion konsistent war.

Referenz:

1. Bonaca MP et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. N Engl J Med 2020; 382:1994-2004
2. Kommentar - Dr. Jim McMorran (Chefredakteur, GPnotebook) 18. Mai 2021
3. Pogosova N et al. Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus Aspirin reduziert venöse Thromboembolien bei Patienten mit chronischer Atherosklerose. Circulation, Juni 2022