Die Pathogenese dieser Erkrankung ist unklar. In den 1960er Jahren glaubte man, dass eine hohe Sauerstoffkonzentration der Hauptfaktor sei, aber dies gilt heute nicht mehr als vollständige Erklärung. Die Häufigkeit der Krankheit ging deutlich zurück, als Frühgeborenen niedrigere Sauerstoffkonzentrationen verabreicht wurden, ist aber seither wieder angestiegen, da die Überlebensrate dieser Kinder durch eine verbesserte Neugeborenenversorgung gestiegen ist.
Sowohl die Unreife der Blutgefäße in der Netzhaut, mit den hohen Sauerstoffkonzentrationen umzugehen, als auch der durch Hyperoxie verursachte erhöhte Blutfluss in den Netzhautgefäßen könnten eine Rolle spielen.
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