Genetik der spinalen Muskelatrophie

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen im Rückenmark und im Hirnstamm gekennzeichnet ist.

• Fortschreitende Muskelschwäche und -atrophie treten typischerweise im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit nach einer variablen Periode der normalen Entwicklung auf.

Ein Mangel an SMN wird mit SMA in Verbindung gebracht

• verbunden, die durch die homozygote Deletion des SMN1 Gens - wurde auf Chromosom 5q11.2-13.3 kartiert
• das gelöschte Gen führt zu einem Mangel an SMN-Protein (Survival Motor Neuron)
• Chromosom 5q11.2-13.3 enthält das duplizierte SMN1 und SMN2 Gene
  • SMN1 und SMN2 Gene sind fast identisch - ein entscheidender Unterschied zwischen C- und T-Nukleotiden in Exon 7 führt jedoch zum Ausschluss von Exon 7 aus den meisten SMN2-Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Kopien
  • die funktionelle SMN1 Gen, das in mRNA in voller Länge transkribiert wird und den Großteil des stabilen SMN-Proteins produziert, fehlt bei Menschen mit SMA
  • das SMN2 Gen, das zu 80 bis 90 % in eine verkürzte Form ohne Exon 7 umgeschrieben wird, produziert nur Restmengen an SMN-mRNA und -Protein in voller Länge
  • Der klinische Schweregrad der Krankheit hängt von der Anzahl der Kopien des SMN2 Gens ab - bei fehlender SMN-Produktion von SMN1, SMN2 den Schweregrad der SMA phänotypisch verändert, wobei SMN2 Dosis umgekehrt mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert

Die zellulären Funktionen des SMN-Proteins sind vielfältig, darunter:

• Aufbau von Ribonukleoproteinen (RNP),
• Wachstum der motorischen Axone und axonaler Transport,
• Schutz gegen Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) Toxizität,
• Endozytose,
• und Ubiquitin-Homöostase.

Referenz:

• Thompson, TG. et al. (1995). Eine neue cDNA weist homozygote Mikrodeletionen bei mehr als 50% der Patienten mit spinaler Muskelatrophie Typ I nach. Nature Genet. 9, 56-62.
• Lefebvre, S. et al. (1995). Identifizierung und Charakterisierung eines die spinale Muskelatrophie bestimmenden Gens. Zelle 80, 1-20.
• Roy, N. et al. (1995). Das Gen für das neuronale Apoptoseinhibitorprotein ist bei Personen mit spinaler Muskelatrophie teilweise deletiert. Cell 80, 21.
• Bassell GJ, Rossoll W. Spinal Muscular Atrophy and a Model for Survival of Motor Neuron Protein Function in Axonal Ribonucleoprotein Complexes.Results Probl Cell Differ. 2009; 48: 289-326.
• Swoboda KJ. SMN-targeted therapeutics for spinal muscular atrophy: are we SMArt enough yet?J Clin Invest. 2014 Feb 3; 124(2): 487-490.