ATM und Bauchspeicheldrüsenkrebs

Duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC)

• Durch den Einsatz der Genomsequenzierung konnten bei etwa 25 % der PDAC-Patienten therapeutisch relevante Veränderungen festgestellt werden, vor allem in den Genen für die DNA-Schadensreaktion, die die Krebszellen empfindlicher gegenüber DNA-schädigenden Substanzen und DNA-Schadensreaktionsinhibitoren wie PARP-Inhibitoren machen.
  
  
• ATM ist eines der am häufigsten mutierten DDR-Gene, wobei somatische Mutationen bei 2-18% der PDACs und Keimbahnmutationen bei 1-34% der PDAC-Patienten festgestellt wurden
  • ATM spielt eine komplexe Rolle als Checkpoint-Kinase des Zellzyklus, als Regulator einer Vielzahl von nachgeschalteten Proteinen und als Reaktion auf DNA-Schäden für die Stabilität des Genoms.
  • ATM ist ein Gen, das für Brustkrebs anfällig ist und die Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen koordiniert
    • Schädliche Mutationen von ATM wurden erstmals von Roberts und seinen Kollegen in zwei FPC-Familien mit mindestens drei an Bauchspeicheldrüsenkrebs erkrankten Mitgliedern festgestellt (2)
  • Die Unterbrechung der ATM-Signalübertragung führt zu einer Abhängigkeit von ATR und CHK1 und anderen DNA-Reparaturmechanismen, was es ermöglichen könnte, die Hemmung nachgeschalteter Proteine als therapeutische Ziele bei ATM-mutierten PDACs
• Überwachung auf familiären Bauchspeicheldrüsenkrebs bei Trägern einer ATM-Mutation (3)
  • Die Experten waren sich einig, dass die Überwachung bei Personen mit familiärem Risiko nicht vor dem Alter von 50 Jahren oder 10 Jahre vor dem jüngsten Verwandten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs beginnen sollte, waren sich aber uneinig darüber, ob der Beginn mit 50 oder 55 Jahren erfolgen sollte.
  • Keimbahn-ATM-Mutationsträger mit einem erkrankten Verwandten ersten Grades kommen nun für eine Überwachung in Frage.
  • Experten waren sich einig, dass die bevorzugten Überwachungstests endoskopischer Ultraschall und MRT/magnetische retrograde Cholangiopankreatographie sind, aber es wurde kein Konsens darüber erzielt, wie diese Modalitäten abgewechselt werden sollen.

Referenz:

1. Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ. ATM-Dysfunktion im Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse und damit verbundene therapeutische Implikationen. Mol Cancer Ther. 2019;18(11):1899-1908. doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0208
2. Roberts NJ, Jiao Y, Yu J, Kopelovich L, Petersen GM, Bondy ML, et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer. Cancer Discov. 2012 Jan;2(1):41-6
3. Goggins M et al. Management von Patienten mit erhöhtem Risiko für familiären Bauchspeicheldrüsenkrebs: aktualisierte Empfehlungen des International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium. Gut 2020, 69 (1): 7-17