BRCA2 und Prostatakrebs

Die Evidenzbasis deutet darauf hin, dass das Risiko für Prostatakrebs bei Mutationen des BRCA2-Gens ausgeprägter ist als beim BRCA1-Gen. Die Nachweise werden im Folgenden zusammengefasst:

Die Keimbahnmutation des Tumorsuppressorgens BRCA2 erhöht das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung von Prostatakrebs (PCa) erheblich

• bei BRCA2-Mutationsträgern entwickelt sich ein lokalisiertes PCa rasch zu einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) mit einer krebsspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate von 50-60 % (1,2)
• BRCA2-mutierte Tumore weisen auch eine erhöhte Häufigkeit von intraduktalen Karzinomen (IDC) auf, eine Pathologie, die sowohl bei familiären als auch bei sporadischen PCa einen ungünstigen Ausgang voraussagt (3,4).

Prostatatumoren, die bei Männern mit einer inaktivierenden BRCA2-Keimbahnmutation auftreten (BRCA2-mutierte PCa), sind besonders aggressiv, treten in einem jüngeren Alter auf, weisen eine höhere Rate an Lymphknoten- und Fernmetastasen auf und haben eine höhere Sterblichkeitsrate als sporadische, nicht BRCA2-mutierte Erkrankungen (2,4,5)

Cheng et al. stellen fest, dass Männer, die Träger von BRCA1/2 PV (pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten) tragen, ein erhöhtes Risiko für Prostatakrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Brustkrebs haben.

Die molekularen Ursachen für die klinische Aggressivität von PCa mit BRCA2-Mutation sind unbekannt.

Ein PSA-Screening bei Patienten mit BRCA2 (5):

• In einer Studie wurde gezeigt, dass nach 3 Jahren Prostata-spezifischer Antigen (PSA)-Tests bei Männern mit BRCA2-Mutationen mehr schwere Prostatakarzinome entdeckt wurden als bei Männern ohne diese Mutationen.
  • Die Studie zeigte auch, dass bei BRCA2-Trägern die Diagnose in einem jüngeren Alter gestellt wurde (61 vs. 64 Jahre; p = 0,04) und die Wahrscheinlichkeit einer klinisch signifikanten Erkrankung höher war als bei BRCA2-Nicht-Trägern (77 % vs. 40 %; p = 0,01).
  • die Krebsinzidenzrate pro 1000 Personenjahre war bei BRCA2-Trägern höher als bei Nicht-Trägern (19,4 vs. 12,0; p = 0,03)
  • zwischen BRCA1-Trägerinnen und BRCA1-Nicht-Trägerinnen wurden keine Unterschiede in Bezug auf Alter oder Tumoreigenschaften festgestellt
• Die Studienautoren empfahlen, dass männlichen BRCA2-Trägern ein systematisches PSA-Screening angeboten wird.

Anmerkungen:

• BRCA1 versus BRCA2 und Prostatakrebsrisiko
  • Nyberg et al. fanden heraus, dass Träger von BRCA2-Mutationen ein hohes Risiko haben, an Prostatakrebs zu erkranken, insbesondere an einem aggressiveren Prostatakrebs
    • BRCA2-Träger hatten ein SIR (standardisiertes Inzidenzverhältnis) von 4,45 (95% Konfidenzintervall [CI] 2,99-6,61) und ein absolutes Prostatakrebsrisiko von 27% (95% CI 17-41%) bzw. 60% (95% CI 43-78%) im Alter von 75 bzw. 85 Jahren
    • BRCA1-Träger hatten ein Prostatakrebs-SIR von 2,35; das absolute Risiko für Prostatakrebs betrug 21 % im Alter von 75 Jahren und 29 % im Alter von 85 Jahren
  • Li et al. zeigten, dass BRCA2-Varianten mit einem erhöhten Prostatakrebsrisiko verbunden waren, BRCA1-Varianten jedoch nicht
  • Eine evidenzbasierte Bewertung der Assoziation von pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Keimbahnvarianten (P/LP) wurde unter Verwendung von Daten der UK Biobank und der Johns Hopkins School of Medicine durchgeführt, wobei 22.052 Pca-Patienten und 191.055 nicht betroffene Kontrollpersonen erfasst wurden (10):
    • Die Analyse und große veröffentlichte Studien liefern statistische Beweise dafür, dass P/LP-Mutationen in HOXB13, BRCA2, ATM, CHEK2und MSH2 sind mit dem PCa-Risiko verbunden, mit geschätzten ORs für PCa zwischen 1,81 und 4,05
    • Die Evidenz ist konsistent und am stärksten für BRCA2, schwach für BRCA1
    • zeigen, dass P/LP-Mutationen in BRCA2 und ATM mit aggressiven PCa assoziiert sind

Referenz:

1. Castro, E. et al. Effect of BRCA mutations on metastatic relapse and causespecific survival after radical treatment for localised prostate cancer. Eur. Urol. 2015; 68:186-193.
2. Castro, E. et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2013; 31: 1748-1757.
3. Risbridger, G. P. et al. Patient-derived xenografts reveal that intraductal carcinoma of the prostate is a prominent pathology in BRCA2 mutation carriers with prostate cancer and correlated with poor prognosis. Eur. Urol. 2015; 67: 496-503
4. Liede, A., Karlan, B. Y. & Narod, S. A. Cancer risks for male carriers of germline mutations in BRCA1 or BRCA2: a review of the literature. J. Clin. Oncol. 2004; 22: 735-742
5. Page EC et al. Interim Results from the IMPACT Study: Evidence for Prostate-specific Antigen Screening in BRCA2 Mutation Carriers. European Journal of Urology (im Druck - 19. September 2019)
6. Cheng HH, Shevach JW, Castro E, et al. BRCA1, BRCA2und assoziierte Krebsrisiken und Management für männliche Patienten: A Review. JAMA Oncol. Online veröffentlicht am 25. Juli 2024.
7. Nyberg T et al. Prostatakrebs-Risiko für männliche BRCA1- und BRCA2-Mutationsträger: Eine prospektive Kohortenstudie. Eur Urol. 2020 Jan;77(1):24-35.
8. Li S et al. Krebsrisiken im Zusammenhang mit BRCA1 und BRCA2 Pathogenen Varianten. J Clin Oncol. 2022 May 10;40(14):1529-1541.
9. Xu J et al. Keimbahntests für Prostatakrebspatienten: Evidenzbasierte Bewertung von Genen, die in den NCCN-Richtlinien empfohlen werden. Prostate. 2025 Sep;85(12):1087-1095