Daraxonrasib bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs

Daraxonrasib bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs

• ist ein oraler multiselektiver RAS(ON)-Tri-Komplex-Inhibitor des aktiven Guanosintriphosphat-gebundenen Zustands von mutiertem und Wildtyp-RAS

Eine abnorme Aktivierung des RAS-Signalwegs ist der Hauptgrund für das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC), wobei die onkogene RAS Mutationen liegen in mehr als 90 % der Fälle vor (1).

RAS (Ratten-Sarkom-Virus)

• ist eine Superfamilie von Genen, die kleine GTPase-Proteine kodieren, die als binäre molekulare Schalter fungieren
  • zyklisch zwischen einem aktiven, GTP-gebundenen Zustand ("EIN") und einem inaktiven, GDP-gebundenen Zustand ("AUS") wechseln
    • aktives RAS stimuliert nachgeschaltete Signalwege, die die Zellproliferation, die Differenzierung und das Überleben steuern
• die drei wichtigsten menschlichen RAS-Onkogene sind KRAS, NRAS und HRAS

O'Reilly et al. führten eine offene, randomisierte Studie durch, in der sie Patienten mit zuvor behandeltem metastasiertem PDAC (mPDAC) nach dem Zufallsprinzip Daraxonrasib oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes zuwiesen (1):

• Insgesamt 500 Patienten, darunter 91,8 % mit RAS G12-Mutationen, wurden nach dem Zufallsprinzip einer Daraxonrasib- (248 Patienten) oder einer Chemotherapie (252 Patienten) zugewiesen
• Duale primäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben in der Subpopulation der Patienten mit RAS G12-Mutationen (die RAS G12-Population)
• die mediane Gesamtüberleben in der RAS G12-Population betrug 13,2 Monate mit Daraxonrasib und 6,6 Monate mit Chemotherapie, und das mediane Gesamtüberleben in der Gesamtpopulation betrug 13,2 Monate bzw. 6,7 Monate
• Das mediane progressionsfreie Überleben in der RAS G12-Population betrug 7,3 Monate mit Daraxonrasib und 3,5 Monate mit Chemotherapie, und das mediane progressionsfreie Überleben in der Gesamtpopulation betrug 7,2 Monate bzw. 3,6 Monate
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 1,2 % der Patienten in der Daraxonrasib-Gruppe und bei 11,2 % der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe auf.

Die Autoren der Studie kamen zu dem Schluss, dass "...bei Patienten mit zuvor behandeltem mPDAC die Behandlung mit Daraxonrasib zu einem signifikant längeren Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben führte als die Chemotherapie."

Referenz:

1. O'Reilly EM et al; RASolute 302 Trial Investigators. Daraxonrasib oder Chemotherapie bei zuvor behandeltem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs. N Engl J Med. 2026 May 31.