Dostarlimab bei Rektumkarzinom

Dostarlimab bei Rektumkarzinom

• Die neoadjuvante Chemotherapie und Bestrahlung, gefolgt von einer chirurgischen Resektion des Rektums, ist eine Standardbehandlung für lokal fortgeschrittenen Rektumkrebs.
  • eine Untergruppe von Rektumkarzinomen wird durch eine Störung der Mismatch-Reparatur verursacht (1)
  • Da Darmkrebs mit Mismatch-Reparatur-Defizit auf die Blockade des programmierten Todes 1 (PD-1) im Zusammenhang mit einer metastatischen Erkrankung anspricht, wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine Checkpoint-Blockade bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit Mismatch-Reparatur-Defizit wirksam sein könnte (1)
    
    
  • PD-1 ist ein hemmender Immun-Checkpoint-Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen
    • Durch Wechselwirkungen mit seinen Liganden, den Liganden des programmierten Zelltods 1 und 2 (PD-L1 und PD-L2), unterdrückt PD-1 die Funktionen aktivierter Effektor-T-Zellen, einschließlich Proliferation, Zytokinproduktion und zytotoxische Aktivität
    • Die Hochregulierung von PD-L1 durch Tumorzellen ist einer der Mechanismen, mit denen Tumorzellen dem Immunsystem entgehen und krebsspezifische Immunantworten stören können
  • Dostarlimab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper (mAb) vom Immunglobulin G (IgG) 4kappa-Isotyp, der an PD-1 binden und die Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 blockieren soll (2)
    
    
• eine prospektive Phase-2-Studie, in der Dostarlimab als Einzelwirkstoff, ein monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper, alle drei Wochen über sechs Monate an Patienten mit Mismatch-Reparatur-defizientem Adenokarzinom des Rektums im Stadium II oder III verabreicht wurde
  • auf die Behandlung sollte eine Standard-Chemoradiotherapie und eine Operation folgen
  • Patienten, die nach Abschluss der Dostarlimab-Therapie ein klinisch vollständiges Ansprechen zeigten, sollten ohne Chemoradiotherapie und Operation behandelt werden.
  • Primäre Endpunkte waren ein anhaltendes klinisches vollständiges Ansprechen 12 Monate nach Abschluss der Dostarlimab-Therapie oder ein pathologisches vollständiges Ansprechen nach Abschluss der Dostarlimab-Therapie mit oder ohne Chemoradiotherapie sowie das Gesamtansprechen auf die neoadjuvante Dostarlimab-Therapie mit oder ohne Chemoradiotherapie
  • Ergebnisse:
    • 12 Patienten haben die Behandlung mit Dostarlimab abgeschlossen und wurden mindestens 6 Monate lang nachbeobachtet
    • alle 12 Patienten (100 %; 95 % Konfidenzintervall, 74 bis 100) hatten ein klinisch vollständiges Ansprechen, ohne Anzeichen eines verbleibenden Tumors
  • schlussfolgerten die Studienautoren:
    • Das lokal fortgeschrittene Rektumkarzinom mit Mismatch-Reparaturdefizit reagiert sehr empfindlich auf die PD-1-Blockade mit einem einzigen Wirkstoff.
    • eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Dauer des Ansprechens zu beurteilen

Referenz:

• Cerek A et al. PD-1-Blockade bei Mismatch-Reparatur-defizientem, lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom. NEJM Juni 5, 2022 DOI: 10.1056/NEJMoa2201445
• Kumar S, Ghosh S, Sharma G, et al. Präklinische Charakterisierung von Dostarlimab, einem therapeutischen Anti-PD-1-Antikörper mit starker Aktivität zur Verbesserung der Immunfunktion in zellulären In-vitro-Assays und In-vivo-Tiermodellen. MAbs. 2021;13(1):1954136. doi:10.1080/19420862.2021.1954136