Die Gaucher-Krankheit (GD)

Die Gaucher-Krankheit (GD) ist eine lysosomale Speicherkrankheit (LSD), die autosomal rezessiv vererbt wird, mit einer geschätzten Geburtshäufigkeit von 1:50.000 bis 1:100.000 in der europäischen Bevölkerung und einer höheren Inzidenz von 1:500 bis 1:1000 Lebendgeburten in der aschkenasischen jüdischen Bevölkerung

• Sie ist durch einen Mangel an Glukozerebrosidase gekennzeichnet, deren Aufgabe normalerweise darin besteht, Glukosereste von Ceramid abzuspalten. Infolgedessen sammelt sich Glukozerebrosid vor allem in den phagozytischen Zellen des Körpers, manchmal aber auch in den Nervenzellen des Zentralnervensystems an
  • Die Gaucher Association im Vereinigten Königreich berichtet, dass ihr im Jahr 2016 310 Menschen mit Gaucher-Krankheit im Vereinigten Königreich und Irland bekannt waren (293 Erwachsene und Kinder in Schottland, England und Wales und 17 in ganz Irland).
    
    
• GD wird durch Mutationen des GBA1-Gens verursacht, das für das Enzym Glukozerebrosidase kodiert. Eine eingeschränkte Enzymfunktion führt zu einer übermäßigen Speicherung von Glucosylceramid in weißen Blutkörperchen, den Makrophagen, die sich vor allem im Knochenmark, in der Leber und in der Milz sowie sekundär in der Lunge und im Gehirn ansammeln.
  • die verschiedenen Orte der Anhäufung führen zu einer Multisystemerkrankung und unterschiedlichen klinischen Symptomen
  • Die phänotypische Ausprägung der Erkrankung reicht von nahezu symptomlos bis hin zu schwer, lebensbedrohlich und tödlich
  • Es gibt 3 verschiedene Arten von GD, wobei Typ 1 95 % der in Europa, den USA und Kanada diagnostizierten Fälle betrifft
    
    
• Typ 1 GD ist die nicht-neuronopathische Form der Erkrankung, deren phänotypische Ausprägung von leicht bis schwer und lebensbedrohlich reichen kann. Die Symptome können zu jedem Zeitpunkt von der Kindheit bis ins Erwachsenenalter auftreten, wobei sich bei Menschen mit identischen Mutationen Unterschiede im Gesamtschweregrad und in der Organbeteiligung zeigen. Patienten, bei denen die Krankheit in der frühen Kindheit auftritt, haben im Allgemeinen schwerwiegendere Symptome als solche, die erst im Erwachsenenalter auftreten.
  
  
• GD Typ 2 macht 1 % der GD-Fälle aus und ist eine tödliche neuronopathische Form der Erkrankung mit neonatal-infantilem Beginn, die rasch fortschreitet und in der Regel im Alter von 2 Jahren zum Tod führt.
  
  
• GD Typ 3 (auch bekannt als chronische neuronopathische Form) macht 4 % der GD-Fälle aus. Die Symptome entwickeln sich in der Kindheit mit einer fortschreitenden neurologischen Verschlechterung, die im zweiten Lebensjahrzehnt zum Tod führen kann, obwohl einige Patienten mit nicht-progredienter Erkrankung bis ins vierte Lebensjahrzehnt überlebt haben
  
  
• Die Enzymersatztherapie (ERT) und die Substratreduktionstherapie (SRT) werden eingesetzt, um den Schweregrad der Symptome bei Kindern mit GD Typ 1 zu verringern.

Merkmale der Subtypen der Gaucher-Krankheit

Anmerkungen:

• Eine verminderte Funktion des Enzyms Glukozerebrosidase führt zu einer übermäßigen Einlagerung von Glucosylceramid in weißen Blutkörperchen, den Makrophagen, die sich vor allem im Knochenmark, in der Leber und in der Milz und in zweiter Linie in der Lunge und im Gehirn ansammeln. Die verschiedenen Orte der Akkumulation führen zu einer Multisystemerkrankung mit unterschiedlichen klinischen Symptomen. Die phänotypische Präsentation der Erkrankung reicht von nahezu asymptomatisch bis hin zu schweren, lebensbedrohlichen und tödlichen Verläufen
  
  
• Durch die Entwicklung der Enzymersatztherapie (ERT) und der Substratreduktionstherapie (SRT) ist GD behandelbar geworden, mit Ausnahme der neurologischen Verschlechterung bei den Typen 2 und 3.
  • Die ERT zielt darauf ab, das defekte oder fehlende Enzym durch ein funktionsfähiges Protein zu ersetzen, das in den Blutkreislauf infundiert und in die zellulären Lysosomen aufgenommen wird.
  • Die ERT zielt auf das zugrundeliegende Stoffwechseldefizit und nicht auf eine symptomatische Behandlung.
  • Die SRT zielt auf das Versagen des lysosomalen Stoffwechsels ab, indem sie die Produktion von Glucosylceramid hemmt und dadurch dessen Anhäufung in den Lysosomen und die Wahrscheinlichkeit einer nachfolgenden Multiorgan-Dysfunktion verringert.
    
    
• Die Identifizierung einer mangelnden Glukozerebrosidase-Aktivität in Fruchtwasserzellen ermöglicht eine pränatale Diagnose

Referenz:

• Solutions for Public Health, Screening for Gaucher Disease, A report for the UK National Screening Committee. December 2013
• UK National Screening Committee. Briefing note: Screening for Gaucher disease in newborns. June 2018
• Giraldo P, Alfonso P, Iruin P Gort L et al Mapping the genetic and clinical characteristics of Gaucher disease in the Iberian Peninsula. Orphanet Journal of Rare Diseases 2012 7:17
• Goker-Alpan O, Hruska KS, Orvisky E, et al. Divergierende Phänotypen bei der Gaucher-Krankheit deuten auf die Rolle von Modifikatoren hin Journal of Medical Genetics 2005;42:e37.
• Biegstraaten M., Cox T. M., Belmatoug N, Berger M, Collin-Histed T, Vom Dahl S., Di Rocco M, Fraga C,. Giona F, Giraldo P, et al. Behandlungsziele für Typ-1-Gaucher-Krankheit: Ein Expertenkonsenspapier der Europäischen Arbeitsgruppe für die Gaucher-Krankheit. Blood Cells Mol Dis. 2018; 68; 203-208.