Die Ätiologie des komplexen regionalen Schmerzsyndroms ist ungewiss. Die am weitesten akzeptierte Theorie geht von einem abnormen Reflexbogen innerhalb des sympathischen Nervensystems aus. Nach einem Trauma kommt es zu einer vorübergehenden Veränderung des vasomotorischen Tonus in der betroffenen Region - übermäßig anhaltende Veränderungen können zu einer dauerhaften Störung der Mikrozirkulation führen. Die lokale Ischämie des Gewebes führt zu Azidose und Gewebedystrophie. Die sauren Stoffwechselprodukte können dann Osteoklasten aktivieren, was zu lokaler Osteoporose führt.
Bei der Pathogenese gibt es entweder ein auslösendes Ereignis oder keins - siehe Abschnitt Klassifizierung.
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