Spinale Muskelatrophie ist eine der häufigsten genetisch bedingten Todesursachen im Kindesalter.
Der Begriff spinale Muskelatrophie (SMA) bezieht sich auf eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die alle durch eine Degeneration der Vorderhornzellen und daraus resultierenden Muskelschwund und -schwäche gekennzeichnet sind
- Die häufigste SMA, die über 95 % der Fälle ausmacht, ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch eine homozygote Deletion oder Mutation im Gen 5q13 für das Überleben der Motoneuronen (SMN1) entsteht.
- Sie wird durch die Degeneration von Vorderhornzellen im Rückenmark verursacht und ist durch eine fortschreitende Muskelschwäche gekennzeichnet
- Andere Teile des peripheren Nervensystems, wie die neuromuskuläre Verbindung (NMJ), und möglicherweise auch Muskeln und andere Organe können ebenfalls betroffen sein.
Vorkommen
- Die Inzidenz der SMA liegt bei 1:11.000 Lebendgeburten [1].
Prävalenz
- Die Prävalenz des Trägerstatus liegt bei etwa 1:54 [1].
Muskelschwäche bei SMA tritt vorwiegend in den axialen und proximalen Muskelgruppen auf, wobei die unteren Gliedmaßen stärker betroffen sind als die oberen Gliedmaßen
- In schwereren Fällen von SMA sind auch die Zwischenrippenmuskeln geschwächt, wobei das Zwerchfell in der Regel relativ wenig betroffen ist.
- das Überleben hängt in erster Linie von der Atmungsfunktion und nicht unbedingt von der motorischen Fähigkeit ab
- Häufig ist ein feines Zittern der Finger zu beobachten.
- obwohl das Gesicht oft verschont bleibt, sind Zungenfaszikulationen und Gesichtsschwäche keine ungewöhnlichen Befunde
Die kognitiven Funktionen von Menschen mit SMA sind normal.
Elektrophysiologische Untersuchung zeigt Denervierung und Reinnervation
Schweregrad
- Der klinische Schweregrad der SMA korreliert umgekehrt mit der Kopienzahl des SMN2-Gens und reicht von einer extremen Schwäche und Querschnittslähmung im Säuglingsalter bis zu einer leichten proximalen Schwäche im Erwachsenenalter
- der natürliche Verlauf der SMA ist komplex und variabel
- Es wurden klinische Untergruppen definiert, die auf der besten motorischen Funktion während der Entwicklung basieren - auch Werdnig-Hoffmann-Krankheit genannt, tödlich mit Beginn im Säuglingsalter - auch intermediäre Form der SMA genannt, Beginn im Kindesalter - auch Kugelberg-Welander-Krankheit genannt, Beginn im Jugendalter
- SMA-Kinder vom Typ 1 sitzen nie selbstständig
- SMA-Kinder vom Typ 2 sitzen irgendwann in ihrer Kindheit, gehen aber nie selbstständig
- SMA-Kinder und -Erwachsene vom Typ 3 können irgendwann in ihrer Kindheit selbstständig gehen
Die Muskelatrophie ist auf die Degeneration der Hirnnervenkerne und der Vorderhornzellen zurückzuführen und darauf, dass das Alpha-Motoneuron die Muskeln nicht richtig innervieren kann.
In den schwersten Fällen von SMA tritt der Tod innerhalb des ersten Lebensjahres ein.
Andere Formen der SMA sind:
- nicht-progressive SMA
- distale SMA
- fazioskapulohumeral, skapuloperoneal und segmentale SMA
Epitegromab (SRK-015)
- ist ein selektiver Inhibitor der Aktivierung von Myostatin, einem Mitglied der TGF-Beta-Superfamilie von Wachstumsfaktoren, das hauptsächlich von Skelettmuskelzellen exprimiert wird; das Fehlen seines Gens wird mit einer Zunahme der Muskelmasse und -kraft in Verbindung gebracht
- ist ein monoklonaler Anti-Promyostatin-Antikörper, der zur Verbesserung der motorischen Funktion bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie entwickelt wird (3)
Risdiplam
- ist ein kleines Molekül zur Modulation von SMN2 Genspleißen moduliert, indem es an zwei Stellen in SMN2 pre-mRNA: 5'-Spleißstelle (5'ss) von Intron 7 und exonischer Spleißverstärker 2 (ESE2) in Exon 7
- die einzigartige Spezifität der Bindung an zwei Stellen erhöht die Konzentration von SMN mRNA und des Proteins, während die Auswirkungen auf das Spleißen anderer prä-mRNA reduziert und die Möglichkeit von Off-Target-Effekten vermieden wird
- in einer Studie mit Säuglingen mit SMA Typ 1 führte Risdiplam zu einem höheren Prozentsatz an Säuglingen, die motorische Meilensteine erreichten und Verbesserungen in der motorischen Funktion aufwiesen, als dies in historischen Kohorten beobachtet wurde (4)
- Risdiplam wird als Option zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) 5q bei Menschen jeden Alters mit einer klinischen Diagnose von SMA Typ 1, 2 oder 3 oder mit präsymptomatischer SMA und 1 bis 4 SMN2-Kopien empfohlen (5)
Onasemnogene abeparvovec
- wird als Option für die Behandlung der präsymptomatischen spinalen Muskelatrophie (SMA) des Typs 5q mit einer biallelischen Mutation im SMN1-Gen und bis zu 3 Kopien des SMN2-Gens bei Säuglingen im Alter von 12 Monaten und darunter empfohlen (6)
Referenz:
- Sugarman EA, et al. Pan-ethnisches Trägerscreening und pränatale Diagnose für spinale Muskelatrophie: klinische Laboranalyse von >72.400 Proben. Eur J Hum Genet. 2012; 20(1):27-32.
- Kolb JS, Tissel SpinalJT. Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 November ; 33(4): 831-846.
- Barrett D, Bilic S, Chyung Y, Cote SM, Iarrobino R, Kacena K, Kalra A, Long K, Nomikos G, Place A, Still JG, Vrishabhendra L. A Randomized Phase 1 Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Novel Myostatin Inhibitor Apitegromab (SRK-015): Eine mögliche Behandlung für spinale Muskelatrophie. Adv Ther. 2021 May 8. doi: 10.1007/s12325-021-01757-z
- Darras BT et al. Mit Risdiplam behandelte Säuglinge mit Spinaler Muskelatrophie Typ 1 im Vergleich zu historischen Kontrollen. N Engl J Med 2021; 385:427-435
- NICE (Dezember 2023). Risdiplam zur Behandlung von spinaler Muskelatrophie
- NICE (April 2023). Onasemnogene abeparvovec zur Behandlung der präsymptomatischen spinalen Muskelatrophie