Estudio Proactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

El estudio PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events)

• tenía por objeto averiguar si la pioglitazona reducía la morbilidad y la mortalidad cardiovascular (CV) en pacientes de alto riesgo con diabetes de tipo 2
• ensayo controlado aleatorizado en 5.238 pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad CV existente, excluidos los pacientes con insuficiencia cardíaca (1)
  • se asignó aleatoriamente a los pacientes a pioglitazona (en dosis de 15 mg a 45 mg) o placebo, además de los fármacos hipoglucemiantes y de otro tipo que ya tomaban
  • el seguimiento medio fue de 34,5 meses
  • el criterio de valoración primario fue una combinación de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio (IM) no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, intervención endovascular o quirúrgica en las arterias coronarias o de las piernas, y amputación por encima del tobillo
• resultados del estudio:
  • sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en el criterio de valoración compuesto primario: el 19,7% de los pacientes del grupo de pioglitazona y el 21,7% de los pacientes del grupo de placebo presentaron al menos un acontecimiento primario (HR 0,90; IC del 95%: 0,80-1,02; P=0,095)
  • una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en el principal objetivo secundario, un compuesto de mortalidad por todas las causas, IM no mortal e ictus. En el grupo de pioglitazona, el 11,6% de los pacientes sufrieron uno de estos eventos, frente al 13,6% en el grupo placebo (HR 0,84; IC 95% 0,72-0,98; P=0,027; NNT=49). Esto significa que 49 pacientes tendrían que ser tratados con pioglitazona, junto con medicamentos hipoglucemiantes y de otro tipo, durante 34,5 meses, para evitar que una persona sufriera muerte, IM no mortal o ictus.
  • no hubo diferencias significativas entre pioglitazona y placebo en la incidencia global de acontecimientos adversos graves (46% frente a 48%, respectivamente, p=0,110)
    • sin embargo, el número de pacientes con insuficiencia cardíaca aumentó significativamente con pioglitazona en comparación con placebo (10,8% frente a 7,5%, p<0,0001, NND=31), es decir, por cada 31 pacientes tratados con pioglitazona durante 34,5 meses, uno sufrió insuficiencia cardíaca (las tasas de mortalidad por insuficiencia cardíaca no difirieron significativamente entre los grupos)
• interpretación de los resultados:
  • el estudio sólo tenía poder estadístico para el análisis del objetivo primario y las conclusiones basadas en un resultado secundario normalmente sólo deberían utilizarse para generar una hipótesis, no para probarla - sigue siendo incierto si la pioglitazona reduce el riesgo de muerte, IM e ictus en pacientes con diabetes tipo 2 que ya tienen un alto riesgo de sufrir estos acontecimientos (2)
  • al examinar a los pacientes incluidos en el estudio, cabe señalar que existían factores de riesgo que podrían haberse tenido en cuenta para reducir su riesgo CV; por ejemplo, el índice de masa corporal medio era >30 kg/m2, más del 13% eran fumadores, el 71% tenían una presión arterial >140/85 mmHg y sólo el 43% tomaban estatinas.

Aplicabilidad a la práctica clínica en el Reino Unido:

• Nótese que más del 30% de los pacientes tratados con pioglitazona también recibían tratamiento con insulina (+/- metformina, +/- sulfonilurea), lo cual, en el momento de la publicación, no era una combinación autorizada en el Reino Unido.

Notas:

• "...la interpretación del efecto del tratamiento con pioglitazona se complica aún más por la diferencia del 0,6% en la HbA1c entre los 2 grupos. Aunque en general no se ha demostrado que el control glucémico reduzca los eventos macrovasculares, está claro que el grupo placebo no tenía una terapia glucémica adecuada para igualar la del grupo de tratamiento activo... ver este estudio principalmente como una confirmación de las preocupaciones sobre la retención de líquidos y el aumento de peso con glitazonas, y no sobre una evidencia clara de reducción de eventos cardivoasculares ....(4)"
• se ha realizado una revisión sobre el uso de la pioglitazona en el tratamiento de la diabetes (5)
  • se identificaron 22 ensayos que asignaron al azar a aproximadamente 6.200 personas al tratamiento con pioglitazona
    • la duración máxima del tratamiento fue de 34,5 meses
    • los estudios publicados de al menos 24 semanas de tratamiento con pioglitazona en personas con diabetes mellitus tipo 2 no aportaron pruebas convincentes de que los resultados orientados al paciente, como la mortalidad, la morbilidad, los efectos adversos, los costes y la calidad de vida relacionada con la salud, se vieran influidos positivamente por este compuesto
    • La HbA1c como criterio de valoración indirecto no demostró diferencias clínicamente relevantes con otros fármacos antidiabéticos orales. La aparición de edema aumentó significativamente
    • los resultados del único ensayo con variables clínicas relevantes (estudio PROactive) deben considerarse generadores de hipótesis y necesitan confirmación
    • los autores concluyeron que, hasta que no se disponga de nuevas pruebas, la relación beneficio-riesgo de la pioglitazona sigue sin estar clara

Referencia:

1. Dormandy JA et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005 Oct 8;366(9493):1279-89.
2. MeReC Extra (enero de 2006); 20:1
3. Isley WL. Comentario. Evidence Based Medicine 2006;11:47.
4. Richter B et al. Pioglitazona para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). Cochrane Database Syst Rev. 2006 Oct 18;(4):CD006060