La enfermedad de Hirschsprung está causada por un fallo en el desarrollo de los plexos parasimpáticos de Auerbach y Meissner en el intestino. Las células ganglionares siempre están ausentes de la unión anorrectal y la extensión del déficit más proximal determina la gravedad de la afección. En ausencia de inervación parasimpática, el intestino es aperistáltico y espástico. Así, el megacolon dilatado es histológicamente normal, siendo la distensión el resultado de una obstrucción intestinal más distal.
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