exagamglogene autotemcel para la beta-talasemia dependiente de transfusiones

• El exagamglogene autotemcel (exa-cel; Casgevy) es una terapia novedosa con células madre autólogas editadas genéticamente mediante CRISPR/Cas9 ex vivo, en dosis única,
• recomendada por el NICE en el marco de un Acuerdo de Acceso Controlado (MAA) a través del Fondo de Medicamentos Innovadores (IMF) como opción para el tratamiento de la beta-talasemia dependiente de transfusiones (TDT) en personas de 5 años o más
• indicada para pacientes en los que el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) es clínicamente adecuado, pero no se dispone de un donante de células madre emparentado compatible en cuanto a los antígenos leucocitarios humanos (HLA)

Mecanismo de acción y tecnología

• se extraen del paciente células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) autólogas CD34+ y se modifican ex vivo mediante tecnología CRISPR/Cas9 no viral
• La edición génica dirigida interrumpe la región potenciadora específica de la línea eritroide del gen BCL11A, que normalmente reprime la producción de gamma-globina tras el nacimiento
• La alteración del gen BCL11A reactiva la expresión de la gamma-globina, lo que conduce a la producción de hemoglobina fetal (HbF) funcional
• El aumento de la HbF intracelular se combina con la alfa-globina para sustituir a la beta-globina adulta deficiente, corrigiendo la eritropoyesis ineficaz y eliminando la necesidad clínica de transfusiones de glóbulos rojos (GR)

Vía clínica y administración

• Obtención de células madre: las células progenitoras hematopoyéticas (HSPC) CD34+ se recogen mediante aféresis utilizando protocolos de movilización estándar
• Fabricación ex vivo: las células obtenidas se someten a edición con CRISPR/Cas9 en un centro centralizado y se crioconservan
• Condicionamiento mieloablativo: los pacientes reciben un condicionamiento con dosis altas de busulfán para eliminar los nichos de la médula ósea antes de la infusión celular
• Infusión y injerto: exa-cel se administra mediante una única infusión intravenosa, lo que requiere el aislamiento del paciente hospitalizado hasta que se produzca un injerto satisfactorio de neutrófilos y plaquetas

Papel de la atención primaria y seguimiento postratamiento

• Derivación e identificación: considerar la derivación o el asesoramiento con un centro regional especializado en hemoglobinopatías para pacientes con TDT de 5 años o más que carezcan de un donante hermano compatible en HLA
• Independencia transfusional: los ensayos clínicos demuestran una independencia transfusional sostenida (>90 % de los pacientes evaluables), lo que elimina la necesidad de transfusiones continuadas de glóbulos rojos y de quelación del hierro
• Vigilancia de la sobrecarga de hierro en los órganos: Exa-Cel detiene la acumulación adicional de hierro, pero el daño orgánico preexistente inducido por el hierro (p. ej., insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática, diabetes, hipogonadismo, osteoporosis) requiere un seguimiento continuo por parte de la atención primaria y la supervisión de un especialista
• Riesgos relacionados con el tratamiento de acondicionamiento: el busulfán mieloablativo en dosis altas conlleva un riesgo significativo de infertilidad y fallo ovárico primario; debe organizarse la preservación de la fertilidad antes del tratamiento de acondicionamiento
• Riesgo de infección postrasplante: se deben vigilar las complicaciones infecciosas tardías tras el trasplante y garantizar la revacunación de acuerdo con los protocolos de atención terciaria especializada

Resumen de la evidencia clínica

• Datos del ensayo principal (CLIMB-THAL-111): más del 90 % de los pacientes evaluables mantuvieron una hemoglobina media ponderada ≥ 9,0 g/dl sin transfusiones de glóbulos rojos durante al menos 12 meses consecutivos
• Recuperación de la hemoglobina: los niveles totales de hemoglobina aumentaron hasta ≥ 11,0 g/dl en el tercer mes y ≥ 12,0 g/dl en el sexto mes, impulsados por una expresión duradera y pancelular de HbF
• Calidad de vida: se observaron mejoras estadísticamente significativas en los resultados validados comunicados por los propios pacientes (EQ-5D, FACT-G, BMTS)

Referencia:

1. Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE). Exagamglogene autotemcel para el tratamiento de la beta-talasemia dependiente de transfusiones en personas de 5 años o más. Guía de evaluación tecnológica del NICE [TA1003]. Publicada en septiembre de 2024; actualizada en octubre de 2026.
2. Locatelli F, Lang P, Corbacioglu S, et al. Independencia transfusional tras el tratamiento con exagamglogene autotemcel en pacientes con beta-talasemia dependiente de transfusiones. HemaSphere. 2023;7(S3):S270.