Ensayo Hygia Chronotherapy (horario de la medicación para la PA (hipertensión) comparando el horario nocturno y el diurno (despertar) )

Presión arterial (PA) media durante el sueño frente a otras medidas de la presión arterial

• las pruebas basadas en estudios prospectivos y metaanálisis han demostrado que la media de la PA durante el sueño determinada por la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) es un marcador pronóstico más sensible de la ECV que las mediciones diurnas de la PA en el consultorio, la media de la PA despierto derivada de la MAPA o la media de la PA en 24 horas (1,2,3,4,5)
  • se ha demostrado que la reducción inducida terapéuticamente de la media de la PA sistólica (PAS) durante el sueño y el aumento del descenso relativo de la PAS durante el sueño hacia un patrón de descenso normal reducen el riesgo de ECV (3,5)
  • se observó una mejor normalización de la PA durante el sueño y del patrón de PA en 24 horas cuando los medicamentos para la hipertensión se tomaban a la hora de acostarse en lugar de al despertarse (6)

Riesgo de ECV y efecto de la ingesta de medicación para la hipertensión a la hora de acostarse:

• El estudio MAPEC (Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovascular Events) demostró, en una pequeña cohorte de 2156 pacientes hipertensos con una mediana de seguimiento de 5,6 años, que la toma del tratamiento a la hora de acostarse reducía significativamente la PA dormida, la prevalencia de no dipsping y la incidencia de episodios de ECV, en comparación con la toma de la medicación al despertarse (7).
  • Hermida et al concluyeron que ".El estudio MAPEC, junto con otros ensayos anteriores menos refinados, documenta que la media de la PA dormida es el marcador pronóstico más significativo de morbilidad y mortalidad por ECV; además, corrobora que la atenuación de la media de la PA dormida mediante una estrategia de tratamiento de la hipertensión a la hora de acostarse que implique la dosis diaria completa de >=1 medicamentos para la hipertensión reduce significativamente el riesgo de ECV tanto en pacientes hipertensos generales como en los más vulnerables, es decir, los diagnosticados de enfermedad renal crónica, diabetes e hipertensión resistente...".
    
    
• el ensayo Hygia Chronotherapy es un estudio prospectivo mucho más amplio, con más de 19.000 pacientes, que evaluó el efecto del horario de ingestión de la medicación hipertensiva sobre el riesgo de ECV (8)
  • un estudio multicéntrico, controlado, PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto, con final ciego) con 19084 (10614 hombres, 8470 mujeres) pacientes hipertensos de 60,5 +/- 13,7 (media +/- DE) años. Se asignó aleatoriamente a los pacientes a ingerir la dosis diaria completa de >=1 medicación prescrita para la PA de las principales clases terapéuticas (ARA-II, IECA, BCC, betabloqueante y/o diurético) al acostarse (n=9552) o al despertarse (n=9532). La PAA se controló durante 48 h al inicio del estudio y en cada visita clínica (al menos una vez al año). La mediana de seguimiento fue de 6,3 años (IQR 4,1-8,3 años).

Resultados principales

• Al inicio del estudio, la PAS en 48 h de todos los pacientes fue de 131,6 +/- 13,8 mmHg (media +/- DE) y la PA diastólica (PAD) en 48 h fue de 77,4 +/- 10,4 mmHg (media +/- DE).
  
  
• el régimen de tratamiento a la hora de acostarse, comparado con el régimen de tratamiento al despertar, dio lugar a una media de PA durante el sueño significativamente más baja (PAS durante el sueño 114,7 +/- 14,6 frente a 118,0 +/- 16,6, y PAD durante el sueño 64,5 +/- 9,3 frente a 66,1 +/- 10,1, respectivamente, ambas P<0,001) sin pérdida de la eficacia reductora de la PA durante la vigilia
  • Se observó un mayor descenso relativo de la PA durante el sueño en el régimen de tratamiento a la hora de acostarse en comparación con el régimen de tratamiento al despertar (descenso relativo de la PAS durante el sueño 12,2% +/- 7,7% frente a 8,5% +/- 8,4%, respectivamente, y descenso relativo de la PAD durante el sueño 15,3% +/- 8,6% frente a 8,5% +/- 8,4%, respectivamente).3% +/- 8,6% frente a 13,3% +/- 9,4%, respectivamente, ambos p <0,001), lo que condujo a una prevalencia significativamente menor de no inmersión (37,5% en el régimen de tratamiento a la hora de acostarse frente a 50,3% en el régimen de tratamiento al despertar, p <0,001).
    
    
• los pacientes del régimen de tratamiento a la hora de acostarse tuvieron una HR significativamente menor del resultado primario de ECV (muerte por ECV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca o ictus), en comparación con los pacientes del régimen de tratamiento al despertar (HR=0,55 [IC 95%: 0,50-0,61](HR=0,55 [IC 95%: 0,50-0,61], P<0,001, ajustado por características influyentes significativas -edad, sexo, diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica, tabaquismo, colesterol HDL, media de la presión arterial (PA) sistólica durante el sueño, descenso relativo de la PA sistólica durante el sueño y evento de ECV previo- del resultado primario de ECV).
  • El número de eventos graves fue de 1133 y 629 para los grupos de tratamiento al despertar y a la hora de acostarse, respectivamente. El NNT es de 18,6; IC del 95%: 16,2-22,0 (9).
    
    
• El análisis de los eventos individuales de ECV mostró que la ingesta a la hora de acostarse produjo una reducción significativa del riesgo en comparación con la ingesta al despertar para la muerte por ECV (HR=0,44 [0,34-0,56), P<0.001), ictus hemorrágico (HR=0,39 [0,23-0,65], P< 0,001), insuficiencia cardiaca (HR=0,58 [0,49-0,70], P< 0,001) y arteriopatía periférica (HR=0,52 [0,41-0,67], P< 0,001).
  
  
• en el momento de la evaluación final, los pacientes del régimen de tratamiento a la hora de acostarse mostraron valores significativamente más bajos de creatinina y LDL-c, y más altos de HDL-c y TFGe, en comparación con los pacientes del régimen de tratamiento al despertar
  
  
• no se encontraron diferencias en la prevalencia de efectos adversos entre los regímenes de tratamiento a la hora de acostarse y al despertar (6,0% frente a 6,7% respectivamente, P=0,061). La prevalencia de una adherencia deficiente durante el seguimiento fue similar en los regímenes de tratamiento a la hora de acostarse y de despertarse (2,9% frente a 2,8% respectivamente, P=0,813).

Los autores del estudio concluyeron que "la toma sistemática por parte de los pacientes hipertensos de >=1 fármacos hipotensores prescritos a la hora de acostarse, en lugar de al despertarse, mejora el control de la PA (disminución significativamente mayor de la PA durante el sueño y mayor disminución relativa de la PA durante el sueño, es decir, descenso de la PA) y, lo que es más importante, disminuye notablemente la aparición de episodios graves de ECV....también demuestra que la seguridad del esquema terapéutico de la hipertensión a la hora de acostarse es similar a la del más común al despertarse, un hallazgo consistente con publicaciones previas que informan de que el tratamiento de la PA a la hora de acostarse, comparado con el de la PA por la mañana, mejora significativamente la reducción de la PA sin ningún aumento de los efectos adversos".

Dosificación vespertina frente a dosificación matutina de la medicación para la presión arterial: más pruebas (10)

• Estudio TIME
  • estudio prospectivo, pragmático, descentralizado, de grupos paralelos en el Reino Unido, que reclutó a adultos (de >=18 años) con hipertensión y que tomaban al menos una medicación antihipertensiva
  • los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1), sin restricción, estratificación o minimización, a tomar toda su medicación antihipertensiva habitual por la mañana (0600-1000 h) o por la tarde (2000-0000 h)
  • se realizó un seguimiento de los participantes para el criterio de valoración primario compuesto de muerte vascular u hospitalización por infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal
  • al final del seguimiento del estudio, la mediana de seguimiento fue de 5,2 años
    • 529 (5,0%) de los 10.503 participantes asignados al tratamiento vespertino y 318 (3,0%) de los 10.601 asignados al tratamiento matutino se habían retirado de todo el seguimiento.
    • el evento principal ocurrió en 362 (3,4%) participantes asignados al tratamiento vespertino (0,69 eventos por 100 pacientes-año) y 390 (3,7%) asignados al tratamiento matutino (0-72 eventos por 100 pacientes-año; cociente de riesgos no ajustado 0,95 [IC 95%: 0,83-1,10]; p=0,53)
    • no se identificaron problemas de seguridad
  • los autores del estudio concluyeron:
    • la dosificación vespertina de la medicación antihipertensiva habitual no fue diferente de la dosificación matutina en cuanto a los principales resultados cardiovasculares
    • se puede aconsejar a los pacientes que tomen su medicación antihipertensiva habitual a una hora conveniente que minimice cualquier efecto indeseable

Las pruebas de estudios más recientes no apoyaron el beneficio de la dosificación nocturna en la reducción del riesgo cardiovascular (11,12):

• Un ECA canadiense (n=776 residentes en residencias de ancianos) halló que la administración de antihipertensivos a la hora de acostarse no tenía ningún efecto sobre la muerte/eventos cardiovasculares graves frente al uso mayoritario de antihipertensivos por la mañana (29,4 frente a 31,5 por 100 pacientes-año; respectivamente, HR ajustado 0,88; IC del 95%: 0,71-1,11).
• Un ECA canadiense (n=3357) halló que la administración de antihipertensivos a la hora de acostarse no tenía efecto sobre la muerte o los eventos cardiovasculares graves frente al uso de antihipertensivos por la mañana (2,3 frente a 2,4 por 100 pacientes-año; HR ajustado 0,96; IC del 95%: 0,77-1,19).

Referencia:

1. Dolan E et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005;46:156-161.
2. Boggia J et al. Precisión pronóstica de la presión arterial ambulatoria diurna frente a la nocturna: un estudio de cohortes. Lancet 2007;370:1219-1229.
3. Hermida RC et al. La disminución de la presión arterial durante el sueño determinada por monitorización ambulatoria reduce el riesgo cardiovascular. J Am Coll Cardiol 2011;58:1165-1173.
4. Roush GC. Impacto pronóstico de la presión arterial sistólica clínica, diurna y nocturna en 9 cohortes sobre 13.844 pacientes con hipertensión. J Hypertens 2014;32:2332-2340.
5. Hermida RC et al. Presión arterial durante el sueño: marcador pronóstico significativo de riesgo vascular y diana terapéutica para la prevención. Eur Heart J 2018;39:4159-4171.
6. Hermida RC et al. La cronoterapia con medicamentos convencionales para la presión arterial mejora el manejo de la hipertensión y reduce los riesgos cardiovasculares y de accidente cerebrovascular. Hypertens Res 2016;39:277-292.
7. Hermida RC et al. Influencia del horario circadiano del tratamiento de la hipertensión sobre el riesgo cardiovascular: resultados del estudio MAPEC. Chronobiol Int 2010;27:1629-1651.
8. Hermida RC et al. El tratamiento de la hipertensión a la hora de acostarse mejora la reducción del riesgo cardiovascular: estudio Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2019 Oct 22
9. Comunicación personal por correo electrónico. Profesor RC Hermida (6/11/19).
10. Mackenzie IS et al. Resultados cardiovasculares en adultos con hipertensión con dosificación nocturna frente a dosificación matutina de antihipertensivos habituales en el Reino Unido (estudio TIME): un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, abierto, con punto final ciego. Lancet. 2022 Oct 11:S0140-6736(22)01786-X.
11. Garrison SR, Youngson ERE, Perry DA, et al. Bedtime vs Morning Antihypertensive Medications in Frail Older Adults: The BedMed-Frail Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025;8(5):e2513812.
12. Garrison SR, Bakal JA, Kolber MR, et al. Antihypertensive Medication Timing and Cardiovascular Events and Death: The BedMed Randomized Clinical Trial. JAMA. Publicado en línea el 12 de mayo de 2025.