Presión arterial (PA) media durante el sueño frente a otras medidas de la presión arterial
- las pruebas basadas tanto en estudios prospectivos como en metaanálisis han demostrado que la media de la PA durante el sueño determinada por la monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) es un marcador pronóstico más sensible de la ECV que las mediciones diurnas de la PA en el consultorio, la media durante el sueño derivada de la MAPA o la media de la PA en 24 horas (1,2,3,4,5)
- se ha demostrado que la reducción inducida terapéuticamente de la media de la PA sistólica (PAS) durante el sueño y la mejora del descenso relativo de la PAS durante el sueño hacia un patrón de descenso normal reducen el riesgo de ECV (3,5)
- se observó una mejor normalización de la PA durante el sueño y del patrón de PA en 24 h cuando los medicamentos para la hipertensión se tomaban a la hora de acostarse en lugar de al despertarse (6)
Riesgo de ECV y efecto de la ingesta de medicación para la hipertensión a la hora de acostarse:
- El estudio MAPEC (Ambulatory Blood Pressure Monitoring for Prediction of Cardiovascular Events) demostró, en una pequeña cohorte de 2156 pacientes hipertensos con una mediana de seguimiento de 5,6 años, que la toma del tratamiento a la hora de acostarse reducía significativamente la PA dormida, la prevalencia de no dipsping y la incidencia de episodios de ECV, en comparación con la toma de la medicación al despertarse (7).
- Hermida et al concluyeron que ".El estudio MAPEC, junto con otros ensayos anteriores menos refinados, documenta que la media de la PA dormida es el marcador pronóstico más significativo de morbilidad y mortalidad por ECV; además, corrobora que la atenuación de la media de la PA dormida mediante una estrategia de tratamiento de la hipertensión a la hora de acostarse que implique la dosis diaria completa de >=1 medicamentos para la hipertensión reduce significativamente el riesgo de ECV tanto en pacientes hipertensos generales como en los más vulnerables, es decir, los diagnosticados de enfermedad renal crónica, diabetes e hipertensión resistente...".
- el ensayo Hygia Chronotherapy es un estudio prospectivo mucho más amplio, con más de 19.000 pacientes, que evaluó el efecto del horario de ingestión de la medicación hipertensiva sobre el riesgo de ECV (8)
- un estudio multicéntrico, controlado, PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto, con final ciego) con 19084 (10614 hombres, 8470 mujeres) pacientes hipertensos de 60,5 +/- 13,7 (media +/- DE) años. Se asignó aleatoriamente a los pacientes a ingerir la dosis diaria completa de >=1 medicación prescrita para la PA de las principales clases terapéuticas (ARA-II, IECA, BCC, betabloqueante y/o diurético) al acostarse (n=9552) o al despertarse (n=9532). La PAA se controló durante 48 h al inicio del estudio y en cada visita clínica (al menos una vez al año). La mediana de seguimiento fue de 6,3 años (IQR 4,1-8,3 años).
Resultados principales
- Al inicio del estudio, la PAS en 48 h de todos los pacientes fue de 131,6 +/- 13,8 mmHg (media +/- DE) y la PA diastólica (PAD) en 48 h fue de 77,4 +/- 10,4 mmHg (media +/- DE).
- el régimen de tratamiento a la hora de acostarse, comparado con el régimen de tratamiento al despertar, dio lugar a una media de PA durante el sueño significativamente más baja (PAS durante el sueño 114,7 +/- 14,6 frente a 118,0 +/- 16,6, y PAD durante el sueño 64,5 +/- 9,3 frente a 66,1 +/- 10,1, respectivamente, ambas P<0,001) sin pérdida de la eficacia reductora de la PA durante la vigilia
- Se observó un mayor descenso relativo de la PA durante el sueño en el régimen de tratamiento a la hora de acostarse en comparación con el régimen de tratamiento al despertar (descenso relativo de la PAS durante el sueño 12,2% +/- 7,7% frente a 8,5% +/- 8,4%, respectivamente, y descenso relativo de la PAD durante el sueño 15,3% +/- 8,6% frente a 8,5% +/- 8,4%, respectivamente).3% +/- 8,6% frente a 13,3% +/- 9,4%, respectivamente, ambos p <0,001), lo que condujo a una prevalencia significativamente menor de no inmersión (37,5% en el régimen de tratamiento a la hora de acostarse frente a 50,3% en el régimen de tratamiento al despertar, p <0,001).
- los pacientes del régimen de tratamiento a la hora de acostarse tuvieron una HR significativamente menor del resultado primario de ECV (muerte por ECV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardiaca o ictus), en comparación con los pacientes del régimen de tratamiento al despertar (HR=0,55 [IC 95%: 0,50-0,61](HR=0,55 [IC 95%: 0,50-0,61], P<0,001, ajustado por características influyentes significativas -edad, sexo, diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica, tabaquismo, colesterol HDL, media de la presión arterial (PA) sistólica durante el sueño, descenso relativo de la PA sistólica durante el sueño y evento de ECV previo- del resultado primario de ECV).
- El número de eventos graves fue de 1133 y 629 para los grupos de tratamiento al despertar y a la hora de acostarse, respectivamente. El NNT es de 18,6; IC del 95%: 16,2-22,0 (9).
- El análisis de los eventos individuales de ECV mostró que la ingesta a la hora de acostarse produjo una reducción significativa del riesgo en comparación con la ingesta al despertar para la muerte por ECV (HR=0,44 [0,34-0,56), P<0.001), ictus hemorrágico (HR=0,39 [0,23-0,65], P< 0,001), insuficiencia cardiaca (HR=0,58 [0,49-0,70], P< 0,001) y arteriopatía periférica (HR=0,52 [0,41-0,67], P< 0,001).
- en el momento de la evaluación final, los pacientes del régimen de tratamiento a la hora de acostarse mostraron valores significativamente más bajos de creatinina y LDL-c, y más altos de HDL-c y TFGe, en comparación con los pacientes del régimen de tratamiento al despertar
- no se observaron diferencias en la prevalencia de efectos adversos entre los regímenes de tratamiento a la hora de acostarse y al despertar (6,0% frente a 6,7% respectivamente, p=0,061). La prevalencia de una adherencia deficiente durante el seguimiento fue similar en los regímenes de tratamiento a la hora de acostarse y de despertarse (2,9% frente a 2,8% respectivamente, P=0,813).
Los autores del estudio concluyeron que "la toma sistemática por parte de los pacientes hipertensos de >=1 fármacos hipotensores prescritos a la hora de acostarse, en lugar de al despertarse, mejora el control de la PA (disminución significativamente mayor de la PA durante el sueño y mayor disminución relativa de la PA durante el sueño, es decir, descenso de la PA) y, lo que es más importante, disminuye notablemente la aparición de episodios graves de ECV....también demuestra que la seguridad del esquema terapéutico de la hipertensión a la hora de acostarse es similar a la del más común al despertarse, un hallazgo consistente con publicaciones previas que informan de que el tratamiento de la PA a la hora de acostarse, comparado con el de la PA por la mañana, mejora significativamente la reducción de la PA sin ningún aumento de los efectos adversos".
Dosificación vespertina frente a dosificación matutina de la medicación para la presión arterial: más pruebas (7)
- Estudio TIME
- estudio prospectivo, pragmático, descentralizado, de grupos paralelos en el Reino Unido, que reclutó a adultos (de >=18 años) con hipertensión y que tomaban al menos una medicación antihipertensiva
- los participantes elegibles fueron asignados aleatoriamente (1:1), sin restricción, estratificación o minimización, a tomar toda su medicación antihipertensiva habitual por la mañana (0600-1000 h) o por la tarde (2000-0000 h)
- se realizó un seguimiento de los participantes para el criterio de valoración primario compuesto de muerte vascular u hospitalización por infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal
- al final del seguimiento del estudio, la mediana de seguimiento fue de 5,2 años
- 529 (5,0%) de los 10.503 participantes asignados al tratamiento vespertino y 318 (3,0%) de los 10.601 asignados al tratamiento matutino se habían retirado de todo el seguimiento.
- el evento principal ocurrió en 362 (3,4%) participantes asignados al tratamiento vespertino (0,69 eventos por 100 pacientes-año) y 390 (3,7%) asignados al tratamiento matutino (0-72 eventos por 100 pacientes-año; cociente de riesgos no ajustado 0,95 [IC 95%: 0,83-1,10]; p=0,53)
- no se identificaron problemas de seguridad
- los autores del estudio concluyeron:
- la dosificación vespertina de la medicación antihipertensiva habitual no fue diferente de la dosificación matutina en cuanto a los principales resultados cardiovasculares
- se puede aconsejar a los pacientes que tomen su medicación antihipertensiva habitual a una hora conveniente que minimice cualquier efecto indeseable
- un comentario del profesor RC Hermida afirma (8):
- "...El ensayo TIME no cumple con la mayoría (7 de 8) de las principales recomendaciones de la Sociedad Internacional de Cronobiología para el diseño y la realización de ensayos clínicos en humanos sobre las diferencias en el tiempo de ingestión de medicamentos para la hipertensión. En particular, nos preocupan las siguientes cuestiones:
- Horarios de tratamiento:
- Amplios intervalos de tiempo (06:00-10:00 vs. 20:00-00:00), no representativos del tiempo circadiano.
- Reclutamiento de pacientes:
- Auto-reclutamiento de pacientes por internet. Los médicos prescriptores no eran investigadores y desconocían la asignación del tiempo de tratamiento.
- Criterios de inclusión:
- Tratamiento antihipertensivo actual, basado en la PA diurna en consulta (lo que llevó a la inclusión de hipertensos de bata blanca y a la exclusión de hipertensos enmascarados, principalmente hipertensos dormidos).
- Estado de la PA en el momento del reclutamiento:
- La mayoría con PA diurna en consultorio ya controlada (media 135/79 mmHg) (inadecuado, con riesgo de resultados engañosos)
- Diseño del seguimiento:
- Descentralizado. Sólo se contactó con los pacientes por correo electrónico, el personal del estudio era desconocido para ellos
- Medición de la PA durante el seguimiento:
- Ninguna. Sólo una pequeña proporción (36%) de los pacientes proporcionó al menos una evaluación domiciliaria de la PA. No se evaluaron otras variables clínicamente relevantes durante el seguimiento
- Recomendaciones terapéuticas:
- En caso de nicturia, desplazar la hora de ingesta de diuréticos vespertinos primero a las 18:00h y después a la mañana, comprometiendo la evaluación de los hallazgos y evitando el uso de combinaciones fijas de un solo comprimido en el grupo de tratamiento vespertino.
- Ajuste terapéutico durante el seguimiento:
- Supuestamente prescrito en caso necesario, basándose en la PA diurna en consulta, por los médicos tratantes de los pacientes, que no eran investigadores y desconocían la asignación del tiempo de tratamiento de sus pacientes. Medicamentos y dosis durante el seguimiento, desconocidos.
- Evaluación de la adherencia:
- Cuestionario en línea, sólo para el tiempo de tratamiento asignado (no medicamentos ni dosis). Se desconoce el cumplimiento de la notificación y el recuerdo. Informes sujetos a sesgo.
- Evaluación de la seguridad:
- Informes de pacientes (cumplimiento desconocido) por correo electrónico. Posible relación con el tratamiento de la hipertensión y el tiempo de dosificación, desconocida. Informes sujetos a sesgo.
- Notificación de resultados de ECV:
- Por paciente; vinculado a registros anonimizados del Servicio Nacional de Salud. Informes sujetos a sesgo
- Abandonos y violación del protocolo:
- 847 pacientes retiraron el consentimiento completo, 2453 se retiraron del seguimiento, 6475 informaron de incumplimiento del horario de dosificación; sin embargo, todos se incluyeron en los análisis.
- Comparación del resultado primario:
- Por intención de tratar, a pesar de la falta de adherencia conocida de hasta el 40% a la hora de dosificación asignada (mañana frente a tarde).
- Tasas de eventos notificadas para el resultado compuesto de muerte por ECV, IM e ictus:
- 3,4% para el tratamiento vespertino y 3,7% para el matutino.
- Para el mismo resultado, en el ensayo Hygia Chronotherapy Trial:
- 3,3% a la hora de acostarse y 6,5% al despertar.
- En TIME "los participantes (número no comunicado) asignados aleatoriamente a la dosificación matutina cambiaron a la dosificación vespertina en respuesta a la cobertura mediática de alto perfil de los resultados del Ensayo de Cronoterapia Hygia".
- Todo esto sugiere que la proporción de pacientes en TIME que realmente ingirieron medicación por la noche podría haber sido similar en ambos grupos asignados al tiempo de tratamiento, invalidando por tanto los resultados y conclusiones
- Conclusión principal:
- "Se necesitan más investigaciones para aconsejar sobre la hora de dosificación de los fármacos hipotensores en pacientes con hipertensión nocturna o sin hipotensión". De hecho, la media de PAS dormida elevada y el patrón de PA no dipper/riser son conjuntamente los predictores más fuertes y los únicos independientes derivados de la PA del riesgo de ECV, lo que indica que sólo estos pacientes deben ser tratados..."
Referencia: