Ensayo de Reducción de Eventos Cardiovasculares con Icosapent Etil-Intervención (REDUCE-IT)

REDUCE-IT

Los pacientes con niveles elevados de triglicéridos tienen mayor riesgo de sufrir eventos isquémicos. El icosapent etílico, un éster etílico del ácido eicosapentaenoico altamente purificado, reduce los niveles de triglicéridos, pero se necesitan datos para determinar sus efectos sobre los episodios isquémicos.

• un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con diabetes y otros factores de riesgo, que habían estado recibiendo tratamiento con estatinas y que tenían un nivel de triglicéridos en ayunas de 135 a 499 mg por decilitro (1,52 a 5,63 mmol por litro) y un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad de 41 a 100 mg por decilitro (1,06 a 2,59 mmol por litro).
• los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 2 g de icosapent etil (el icosapent etílico o ácido eicosapentaenoico etílico es un derivado sintético del ácido graso omega-3 ácido eicosapentaenoico) dos veces al día (dosis diaria total, 4 g) o placebo. El objetivo primario fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria o angina inestable.
• El objetivo secundario clave fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal.
  
  
• se incluyó a un total de 8.179 pacientes (70,7% para prevención secundaria de eventos cardiovasculares), que fueron seguidos durante una mediana de 4,9 años
  • la mayoría de los pacientes se inscribieron en prevención secundaria (71%), y casi el 60% tenía diabetes
  • al inicio del estudio
    • Los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) estaban bien controlados entre los pacientes (valor medio, 1,94 mmol por litro [75,0 mg por decilitro]), y los niveles de triglicéridos estaban ligeramente elevados (valor medio, 2,44 mmol por litro [216,0 mg por decilitro]).
  • el 17,2% de los pacientes del grupo tratado con icosapent etil presentaron un acontecimiento en la variable principal de valoración, frente al 22,0% de los pacientes del grupo placebo (cociente de riesgos instantáneos, 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,68 a 0,83; P<0,001); las tasas correspondientes a la variable secundaria de valoración clave fueron del 11,2% y el 14,8% (cociente de riesgos instantáneos, 0,74; IC del 95%, 0,65 a 0,83; P<0,001)
    • un riesgo un 25% menor en el grupo de icosapent etílico
  • las tasas de criterios de valoración isquémicos adicionales, evaluadas según un esquema jerárquico preespecificado, fueron significativamente inferiores en el grupo de icosapent etil que en el grupo placebo, incluida la tasa de muerte cardiovascular (4,3% frente a 5,2%; cociente de riesgos instantáneos, 0,80; IC del 95%, 0,66 a 0,98; P=0,03)
  • un porcentaje mayor de pacientes del grupo de icosapent etílico que del grupo placebo fueron hospitalizados por fibrilación o aleteo auricular (3,1% frente a 2,1%; P=0,004)
    • se produjeron hemorragias graves en el 2,7% de los pacientes del grupo de icosapent etílico y en el 2,1% del grupo placebo (p = 0,06)
      
      
• los autores del estudio concluyeron que "...entre los pacientes con niveles elevados de triglicéridos a pesar del uso de estatinas, el riesgo de acontecimientos isquémicos, incluida la muerte cardiovascular, fue significativamente menor entre los que recibieron 2 g de icosapent etil dos veces al día que entre los que recibieron placebo."

Comentario:

• el estudio Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl-Intervention Trial (REDUCE-IT), en el que 8179 pacientes de alto riesgo que presentaban niveles elevados de triglicéridos y habían estado recibiendo tratamiento con estatinas fueron asignados aleatoriamente a recibir 2 g de icosapent etil dos veces al día o placebo con aceite mineral.
  • la mayoría de los pacientes se inscribieron en prevención secundaria (71%), y casi el 60% padecía diabetes
  • tras una mediana de seguimiento de 4,9 años, el principal criterio de valoración de la eficacia (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, revascularización coronaria o angina inestable en un análisis de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento) se registró en el 22,0% de los pacientes del grupo placebo y en el 17,2% de los pacientes del grupo icosapent etil: un riesgo un 25% menor en el grupo icosapent etil
  • el riesgo de la variable secundaria clave preespecificada (un compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal en un análisis de tiempo transcurrido hasta el acontecimiento) fue igualmente inferior en el grupo de icosapent etil
  • las pruebas estadísticas jerárquicas infirieron efectos consistentes en todos los puntos finales individuales, excepto la muerte por cualquier causa
• los niveles de triglicéridos, colesterol LDL y colesterol no HDL en el grupo placebo aumentaron un 2,2%, 10,9% y 10,4%, respectivamente, al año, y los niveles de apolipoproteína B y proteína C reactiva aumentaron un 7,8% y un 32,3%, respectivamente, a los 2 años
  • esto puede implicar que los verdaderos efectos cardiovasculares del icosapent etil podrían ser menores que los observados en este ensayo, aunque un análisis post hoc sugirió un beneficio similar con respecto a los principales acontecimientos cardiovasculares adversos, independientemente de si el nivel de colesterol LDL aumentaba en el grupo placebo
    
    
• los resultados comunicados por Bhatt et al. son similares a los del Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), un ensayo abierto (2)
  • El JELIS informó de que el riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos graves era un 19% menor con el tratamiento con estatinas más 1,8 g de ácido eicosapentaenoico al día que con el tratamiento con estatinas solo.
    
    
• los beneficios cardiovasculares del icosapent etil fueron mayores de lo que cabría predecir en función de los cambios en los niveles de triglicéridos
  • la reducción media observada de 0,36 mmol por litro (14 mg por decilitro) en el nivel de colesterol de lipoproteínas no de alta densidad (HDL) con respecto al valor basal con icosapent etil se traduciría en un menor riesgo de acontecimientos cardiovasculares de sólo un 6 a un 8%, y no del 25% observado en REDUCE-IT
  • además, los resultados fueron similares independientemente de que se alcanzara o no un nivel normal de triglicéridos
  • los resultados de REDUCE-IT se oponen a la teoría de que la reducción de los triglicéridos por sí misma disminuye el riesgo cardiovascular
    • las especulaciones de que la reducción del nivel de triglicéridos es un indicador indirecto de los efectos metabólicos del ácido eicosapentaenoico
      • la separación de las curvas de Kaplan-Meier a los 2 años es coherente con un mecanismo mediado por lipoproteínas y no tanto con un modo de acción antitrombótico o antiinflamatorio

Un ensayo controlado aleatorizado (n=3884 personas de 20-79 años con enfermedad coronaria crónica) halló que la adición de icosapent etílico a la estatina daba lugar a un riesgo numéricamente inferior de acontecimientos cardiovasculares frente al control que no alcanzó significación estadística (9,1% frente a 12,6%, HR 0,79, IC 95% 0,62-1,00; P=0,055) (3):

• El tratamiento consistió en 1.800 mg diarios de ácido eicosapentanoico (EPA) altamente purificado (icosapent etil) en forma de 900 mg dos veces al día o 600 mg 3 veces al día después de las comidas, o control. Tanto los pacientes de intervención como los de control recibieron estatinas prescritas por su médico.
• El objetivo primario fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus, angina inestable que requirió hospitalización urgente y revascularización coronaria, y revascularización coronaria, durante un periodo medio de 5 años.

Referencia:

1. Bhart DL et al. Reducción del riesgo cardiovascular con icosapent etil para la hipertrigliceridemia.N Engl J Med. 2018 Nov 10.
2. Yokoyama M et al. Efectos del ácido eicosapentaenoico en eventos coronarios mayores en pacientes hipercolesterolémicos (JELIS): un análisis aleatorizado de punto final abierto y ciego. Lancet 2007;369:1090-1098.
3. Myauchi K et al. Randomized Trial for Evaluation in Secondary Prevention Efficacy of Combination Therapy-Statin and Eicosapentaenoic Acid (RESPECT-EPA). Circulation 2024; 150 (6).