Genética de la HF (hipercolesterolemia familiar)

Genética de la HF

• La HF es un trastorno autosómico dominante con un efecto de dosis génica:
  
  
  • la concentración elevada de colesterol que caracteriza a la HF heterocigota conlleva un riesgo superior al 50% de enfermedad coronaria en los hombres a la edad de 50 años y de al menos el 30% en las mujeres a la edad de 60 años (1)
    • los pacientes homocigotos (o heterocigotos compuestos) presentan niveles de LDL-C mucho más elevados y una aparición más precoz de la enfermedad coronaria que los pacientes heterocigotos (1)
      
      
  • inicialmente se pensó que el defecto subyacente en la HF se debía a un aumento de la síntesis de colesterol, pero ahora sabemos que la tasa catabólica fraccional de LDL está disminuida en los individuos heterocigotos con HF en comparación con los sujetos normales (2)
    
    
  • la forma más común de HF es un trastorno monogénico, autosómico dominante, que causa defectos en el gen que codifica el receptor de LDL (LDLR)(1,2)
    • se han identificado más de 900 mutaciones de este gen (3), la mayoría patogénicas, que provocan una disminución de la capacidad del receptor de LDL para eliminar las LDL de la circulación
      
      
  • también existen defectos en la región de unión al receptor de LDL de la apolipoproteína B (APOB) (3) y raras mutaciones del gen de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) con ganancia de función (4)
    
    
  • También se ha descrito una forma autosómica recesiva rara de HF (2):
    • causada por mutaciones de pérdida de función en la proteína adaptadora 1 del receptor de LDL (LDLRAP1), que codifica una proteína necesaria para la internalización del receptor de LDL mediada por clatrina

Referencia:

• Public Health England (agosto de 2018).Hipercolesterolemia familiar Implementación de un enfoque de sistemas para la detección y el manejo.
• Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H. Hipercolesterolemia familiar homocigota: New Insights and Guidance for Clinicians to Improve Detection and Clinical Management. Eur Heart J. 2014;35(32):2146-2157
• Hopkins P, Toth P. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17.
• Abifadel M, Elbitar S, El Khoury P, et al. Living the PCSK9 Adventure: from the Identification of a New Gene in Familial Hypercholesterolemia Towards a Potential New Class of Anticholesterol Drugs. Curr Atheroscler Rep. 2014 Sep;16(9):43.