Hipercolesterolemia familiar

Se trata de un trastorno autosómico dominante del cromosoma 19 que presenta formas homocigóticas y heterocigóticas; esta última se da en una de cada 500 personas (lo que significa que aproximadamente 110 000 personas están afectadas en el Reino Unido) (1). En la clasificación de la OMS se define como una hiperlipidemia de tipo IIa.

• Los xantomas tendinosos son prácticamente diagnósticos de la hipercolesterolemia familiar heterocigótica y se dan en aproximadamente el 70 % de las personas afectadas a partir de los 20 años
• El xantelasma y el arco corneal prematuro son signos frecuentes, pero menos específicos.
• La elevada concentración sérica de colesterol que caracteriza a la HF heterocigótica conlleva un riesgo superior al 50 % de padecer cardiopatía coronaria en los hombres a partir de los 50 años y de al menos el 30 % en las mujeres a partir de los 60 años.
• La HF homocigótica es poco frecuente, sus síntomas aparecen en la infancia y se asocia a una muerte prematura por cardiopatía coronaria. La HF homocigótica tiene una incidencia de aproximadamente un caso por cada millón

Estudios genéticos más recientes sugieren una prevalencia de 1 de cada 200 a 250 (2,3)

• sin embargo, estos se basaban en datos de una población danesa mayoritariamente blanca, por lo que no está claro hasta qué punto estos datos son directamente aplicables a la población del Reino Unido
• La prevalencia de la HF basada únicamente en mutaciones comunes de los genes LDLR y APOB fue de uno de cada 650 (2)

Las directrices del Reino Unido establecen: «La mayoría de los casos de HF siguen sin diagnosticarse, y solo se conoce aproximadamente entre el 8 % y el 15 % de los casos (según estimaciones de prevalencia de 1:250 y 1:500)» (4)

Criterios diagnósticos de Simon Broome para individuos índice (probandos) (1):

• hipercolesterolemia familiar (HF) confirmada :
  • concentraciones de colesterol tal y como se definen en la tabla siguiente y xantomas tendinosos, o evidencia de estos signos en un familiar de primer o segundo grado, o

• • Pruebas basadas en el ADN de una mutación del receptor de LDL, una apo B-100 defectuosa de origen familiar o una mutación del gen PCSK9
• posible HF (si el paciente presenta concentraciones de colesterol según se definen en la tabla y al menos uno de los siguientes criterios)
  • Antecedentes familiares de infarto de miocardio: en un familiar de segundo grado menor de 50 años o en un familiar de primer grado menor de 60 años
  • Antecedentes familiares de colesterol total elevado: superior a 7,5 mmol/l en un familiar adulto de primer o segundo grado, o superior a 6,7 mmol/l en un hijo, hermano o hermana menor de 16 años

Existe una concentración plasmática en ayunas claramente elevada de lipoproteínas de baja densidad (LDL) debido a un aclaramiento reducido por receptores de LDL defectuosos.

Se debe sospechar la hipercolesterolemia familiar (HF) como posible diagnóstico en adultos con (1):

• un nivel de colesterol total superior a 7,5 mmol/l y/o
• antecedentes personales o familiares de cardiopatía coronaria prematura (un episodio antes de los 60 años en el individuo índice o en un familiar de primer grado)

Busque sistemáticamente en los registros de atención primaria a personas (1):

• menores de 30 años, con una concentración de colesterol total superior a 7,5 mmol/l y
• mayores de 30 años, con una concentración de colesterol total superior a 9,0 mmol/l
• ya que estas son las personas que presentan un mayor riesgo de HF

Utilizar los criterios de Simon Broome o de la Red Holandesa de Clínicas de Lípidos (DLCN) para realizar un diagnóstico clínico de HF en el ámbito de la atención primaria (1)

Derivar a la persona a un servicio especializado en HF para que se le realice una prueba de ADN si cumple los criterios de Simon Broome de HF posible o confirmada, o si tiene una puntuación DLCN superior a 5.

Notas:

• el colesterol total suele ser >9 mmol/l en la HF (5)
• Las personas con HF que aún no han desarrollado una cardiopatía coronaria (CC) tienen una tasa de mortalidad por CC al menos 10 veces superior a la de la población general (5)
• La HF está presente en aproximadamente el 5-10 % de las personas que desarrollan cardiopatía coronaria antes de los 55 años (5)
  • por lo tanto, es especialmente importante que todos los familiares de primer grado de personas con cardiopatía coronaria prematura (hombres menores de 55 años y mujeres menores de 65 años) se sometan a pruebas de detección de lípidos
• Un estudio británico estimó que la prevalencia de la hipercolesterolemia familiar era de uno de cada 608 habitantes, una cifra inferior a la esperada según otros estudios, lo que podría indicar que la hipercolesterolemia familiar está infradiagnosticada en la atención primaria del Reino Unido (6)
• Las directrices sugieren que, en lo que respecta a la HF en niños (7):
  • se inicie el tratamiento farmacológico, a ser posible, a los 6 años
  • Los objetivos de LDL se definen como
    • <=3,5 mmol/L (135 mg/dL) entre los 6 y <10 años
    • <=3,0 mmol/L (115 g/dL) entre los 10 y <18 años o en presencia de otros factores de riesgo importantes* entre los 6 y <10 años
      • factores de riesgo importantes: lipoproteína (a) >=250 nmol/L (120 mg/dL) —una concentración elevada asociada a un riesgo duplicado de ASCVD en la población adulta—; diabetes; hipertensión; enfermedades inflamatorias crónicas; enfermedad renal crónica; enfermedad de Kawasaki; virus de la inmunodeficiencia humana; supervivientes de cáncer

Referencias:

1. NICE (octubre de 2019). Identificación y tratamiento de la hipercolesterolemia familiar.
2. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, et al. Hipercolesterolemia familiar en la población general danesa: prevalencia, enfermedad coronaria y medicación hipocolesterolemiante. J Clin Endocrinol Metab. Noviembre de 2012; 97(11):3956-64.
3. Sjouke B, Kusters D, Kindt I, et al. Hipercolesterolemia autosómica dominante homocigótica en los Países Bajos: prevalencia, relación genotipo-fenotipo y resultado clínico. Eur Heart J. 28 de febrero de 2014; doi: 10.1093.
4. Public Health England (agosto de 2018). Hipercolesterolemia familiar: aplicación de un enfoque sistémico para la detección y el tratamiento.
5. JBS2: Directrices conjuntas de las sociedades británicas sobre la prevención de enfermedades cardiovasculares en la práctica clínica. Heart 2005; 91 (Suplemento 5).
6. Durand A et al. Hipercolesterolemia familiar en la atención primaria del Reino Unido: un estudio del Clinical Practice Research Datalink sobre una afección poco reconocida. BJGP, 7 de febrero de 2024.
7. Wiegman A et al. Hipercolesterolemia familiar en niños y adolescentes: declaración de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis. Eur Heart J. 25 de mayo de 2026:ehag382.