COMPASS (Resultados cardiovasculares para personas que utilizan estrategias de anticoagulación)

Resultados cardiovasculares en personas que utilizan estrategias de anticoagulación - COMPASS

COMPASS es un ensayo clínico aleatorizado doble ciego que compara rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola en personas con enfermedad coronaria estable o arteriopatía periférica con alto riesgo de eventos isquémicos (1,2,3,4,5,6).

• El ensayo COMPASS demostró que rivaroxabán más aspirina se asoció a menos acontecimientos cardiovasculares adversos, pero a más acontecimientos hemorrágicos graves frente a la aspirina sola.

Descripción: El objetivo del ensayo fue evaluar estrategias de anticoagulación con rivaroxabán entre pacientes con aterosclerosis estable.

Diseño del estudio

• Aleatorizado
• Paralelo
• Ciego

Los pacientes con aterosclerosis estable fueron aleatorizados a rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día más aspirina (n = 9.152) frente a rivaroxabán 5 mg dos veces al día solo (n = 9.117) frente a aspirina sola (n = 9.126).

• Número total de participantes: 27.395
• Duración del seguimiento: media de 23 meses
• Edad media de los pacientes: 68 años
• Porcentaje de mujeres: 23%.
• Porcentaje de diabéticos: 38

Criterios de inclusión:

• Aterosclerosis en >= 2 lechos vasculares o dos factores de riesgo adicionales (tabaquismo actual, diabetes, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca o ictus isquémico no lacunar >= 1 mes).

Criterios de exclusión:

• Alto riesgo de hemorragia
• Accidente cerebrovascular en el plazo de 1 mes o cualquier antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar
• Insuficiencia cardiaca grave con FEVI conocida < 30% o NYHA III o IV
• TFG estimada < 15mL/min
• Necesidad de tratamiento antiagregante plaquetario doble, otro tratamiento antiagregante plaquetario sin aspirina o tratamiento anticoagulante oral
• Enfermedad no cardiovascular conocida asociada a un mal pronóstico o que aumente el riesgo de efectos adversos de los medicamentos del estudio
• Antecedentes de hipersensibilidad o contraindicación conocida al rivaroxabán, la aspirina, el pantoprazol o los excipientes o procedimientos del estudio
• Tratamiento sistémico con inhibidores potentes del CYP3A4
• Cualquier enfermedad hepática conocida con coagulopatía
• Sujetos embarazadas, en periodo de lactancia o en edad fértil y sexualmente activos sin métodos anticonceptivos.

Resultados principales:

• El resultado primario, incidencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, se produjo en el 4,1% del grupo de rivaroxabán más aspirina frente al 4,9% del grupo de rivaroxabán solo frente al 5,4% del grupo de aspirina sola (p < 0,001 para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola; p = 0,12 para rivaroxabán solo frente a aspirina sola). El resultado primario de eficacia fue el mismo en todos los subgrupos evaluados
  • el número necesario a tratar (NNT) para el resultado primario de rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola fue de 77
  • el seguimiento medio del estudio fue de 23 meses (tras la finalización anticipada del ensayo debido al logro del umbral de eficacia provisional)
  • el NICE observó que (1) rivaroxabán más aspirina mostró una reducción del riesgo relativo estadísticamente significativa del 24% en eventos cardiovasculares mayores en comparación con la aspirina (HR 0,76; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,66 a 0,86; p<0,001)
    • dos de los componentes individuales del resultado compuesto primario también mostraron reducciones del riesgo relativo estadísticamente significativas en el brazo de tratamiento: 42% de ictus isquémico (HR 0,58; IC 95%: 0,44 a 0,76; p<0,001) y 22% de muerte cardiovascular (HR 0,78; IC 95%: 0,64 a 0,96; p=0,02).
    • concluyeron que rivaroxaban más aspirina reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con la aspirina sola, y que el mayor efecto es para el ictus isquémico.

Resultados secundarios:

• mortalidad por todas las causas: 3,4% para rivaroxabán más aspirina, 4,0% para rivaroxabán solo, frente a 4,1% para aspirina sola (p = 0,01 para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola; p = 0,67 para rivaroxabán solo frente a aspirina sola)
• Todos los ictus: 0,9% para rivaroxabán más aspirina, 1,3% para rivaroxabán solo, frente a 1,6% para aspirina sola (p < 0,001 para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola; p = 0,12 para rivaroxabán solo frente a aspirina sola)
• ictus isquémico: 0,7% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 0,9% para rivaroxabán solo, frente a 1,4% para ácido acetilsalicílico solo (p < 0,001 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p = 0,004 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo)
• ictus hemorrágico: 0,2% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 0,3% para rivaroxabán solo, frente a 0,1% para ácido acetilsalicílico solo (p = 0,33 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p = 0,005 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo)
  
  
• Hemorragia grave: 3,1% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 2,8% para rivaroxabán solo, frente a 1,9% para ácido acetilsalicílico solo (p < 0,001 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo, p < 0,001 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo)
  • Número necesario para dañar (NND) para hemorragia grave para rivaroxabán + aspirina frente a aspirina para 83
  • El NICE observó que rivaroxabán más aspirina aumenta el riesgo de hemorragia grave.
    • El resultado primario de seguridad en COMPASS fue la hemorragia grave basada en una modificación de los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH).
      • La hemorragia grave se definió como una combinación de hemorragia mortal y/o hemorragia sintomática en una zona u órgano crítico (como hemorragia intracraneal, intraespinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular o pericárdica, intramuscular con síndrome compartimental, o hemorragia en la zona quirúrgica que requiere reintervención), y/o hemorragia que requiere hospitalización (con o sin pernoctación).
      • el riesgo de hemorragia grave, según los criterios modificados de la ISTH, aumentó en un 70% en el grupo de rivaroxabán más aspirina en comparación con el de aspirina sola (HR 1,70; IC 95%: 1,40 a 2,05; p<0,001)
        
        
• Diagnóstico de cáncer: 4,0% para rivaroxabán más aspirina, 4,0% para rivaroxabán solo frente a 3,8% para aspirina sola.
  • Obsérvese que en el 77,1% de los casos el cáncer gastrointestinal (GI) se produjo en los 6 meses siguientes a una hemorragia GI, mientras que en el 88,7% de los casos el cáncer genitourinario (GU) se produjo en los 6 meses siguientes a una hemorragia GU.

COMPASS PAD: Entre los 7.470 participantes con enfermedad arterial periférica (EAP), 4.129 presentaban EAP sintomática, 1.919 tenían enfermedad carotídea y 1.422 tenían enfermedad coronaria más un índice tobillo-brazo <0,9. Los principales acontecimientos adversos cardiacos (MACE) se produjeron en un plazo de 6 meses.

• Acontecimientos adversos cardiacos mayores (MACE): 5,0% para rivaroxabán más aspirina, 6,0% para rivaroxabán solo, frente a 7,0% para aspirina sola (p = 0,005 para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola; p = 0,19 para rivaroxabán solo frente a aspirina sola).
• Acontecimientos adversos graves en las extremidades (AAGM): 1,5% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 1,9% para rivaroxabán solo, frente a 2,6% para ácido acetilsalicílico solo (p = 0,01 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p = 0,07 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo)
• Hemorragia grave: 3,0% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 3,0% para rivaroxabán solo, frente a 2,0% para ácido acetilsalicílico solo (p = 0,009 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p = 0,004 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo)

COMPASS CAD: Hubo 24.824 sujetos con enfermedad arterial coronaria (EAC).

• MACE: 4,0% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 5,0% para rivaroxabán solo, frente a 6,0% para ácido acetilsalicílico solo (p < 0,0001 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p = 0,094 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo).
• Hemorragia grave: 3,0% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 3,0% para rivaroxabán solo, frente a 2,0% para ácido acetilsalicílico solo (p < 0,0001 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p < 0,0001 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo).

COMPASS-CABG: Este subestudio aleatorizó a 1.448 pacientes del ensayo COMPASS 4-14 días después de CABG.

• Fallo del injerto: 9,1% para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico, 7,8% para rivaroxabán solo, frente a 8,0% para ácido acetilsalicílico solo (p = 0,45 para rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo; p = 0,75 para rivaroxabán solo frente a ácido acetilsalicílico solo).

Insuficiencia cardíaca COMPASS: Hubo 5.902 sujetos con antecedentes de insuficiencia cardíaca y EAC o EAP.

• MACE: 5,5% para rivaroxabán más aspirina, 6,3% para rivaroxabán solo, frente a 7,9% para aspirina sola; rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola (cociente de riesgos [CRI] 0,68; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,53-0,86), rivaroxabán solo frente a aspirina sola (CRI 0,80; IC del 95%: 0,63-1,01).
• Hospitalización por insuficiencia cardiaca: Rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola se asoció a un mayor beneficio entre los pacientes con insuficiencia cardiaca frente a los pacientes sin insuficiencia cardiaca (p para la interacción = 0,05)
• Mortalidad por todas las causas: Rivaroxabán más ácido acetilsalicílico frente a ácido acetilsalicílico solo se asoció a un mayor beneficio entre los pacientes con insuficiencia cardíaca frente a los pacientes sin insuficiencia cardíaca (p para la interacción = 0,05).

Riesgo vascular COMPASS: En este análisis, los sujetos se clasificaron como de alto riesgo según la puntuación REACH (2 o más lechos vasculares afectados, antecedentes de insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal) o la puntuación CART (2 o más lechos vasculares afectados, antecedentes de insuficiencia cardiaca o diabetes).

• Características de alto riesgo: REACH, MACE, isquemia aguda de las extremidades o amputación vascular total: 5,8% con rivaroxabán más aspirina frente a 8,0% con aspirina (eventos evitados por cada 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 36 [21-52])
• Características de alto riesgo-CART, MACE, isquemia aguda de las extremidades o amputación vascular total: 5,6% con rivaroxabán más aspirina frente a 7,5% con aspirina (eventos evitados por 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 33 [19-47])
• Características de alto riesgo-REACH, hemorragia grave: 1,1% con rivaroxabán más aspirina frente a 0,8% con aspirina (eventos causados por cada 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 3 [-4 a 9])
• Características de alto riesgo-CART, hemorragia grave: 1,0% con rivaroxabán más aspirina frente a 0,8% con aspirina (eventos causados por cada 1.000 pacientes tratados [IC 95%] = 1 [-4 a 6])

COMPASS Diferencias entre sexos: El 22% de los sujetos eran mujeres y el 78% hombres.

• Para muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus:
  • Cociente de riesgos para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola para mujeres = 0,72
  • Cociente de riesgos para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola para hombres = 0,76 (p para interacción = 0,75)
• Hemorragia grave:
  • Cociente de riesgos para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola en mujeres = 2,22
  • Cociente de riesgos para rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola para hombres = 1,60 (p para interacción = 0,19)

NICE sugiere (1):

• clopidogrel no es un comparador relevante para la población general de COMPASS
  • Los expertos clínicos explicaron que clopidogrel es el tratamiento antiplaquetario preferido para las personas con enfermedad arterial periférica (basado en la guía de evaluación de tecnología del NICE para la prevención de eventos vasculares oclusivos), pero no es un comparador relevante para el conjunto de la población COMPASS. Esto se debe a que la aspirina es el tratamiento preferido para la prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares en personas con enfermedad arterial coronaria estable, y clopidogrel sólo se recomienda cuando la aspirina no es adecuada por contraindicación o hipersensibilidad.
• la comparación indirecta de rivaroxabán frente a ticagrelor no proporciona estimaciones fiables de la eficacia relativa ni del riesgo de hemorragia
  • concluyó que COMPASS y PEGASUS presentan demasiadas diferencias como para permitir una estimación fiable de la eficacia relativa o el riesgo de hemorragia de rivaroxabán más aspirina en comparación con ticagrelor más aspirina

Interpretación:

• en pacientes con aterosclerosis estable, rivaroxabán más aspirina se asoció a menos eventos cardiovasculares adversos, pero a más eventos hemorrágicos graves en comparación con la aspirina sola
• el beneficio clínico neto parece favorable para los pacientes de alto riesgo
  • Anand et al (2) señalan
    • el uso de dosis bajas de rivaroxabán dos veces al día, junto con aspirina 100 mg una vez al día, reduce la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio, el ictus y la isquemia aguda de las extremidades y la amputación, en comparación con la aspirina sola. Aunque se produce un aumento de las hemorragias que da lugar a más ingresos hospitalarios, no hay un exceso de hemorragias mortales, hemorragias intracraneales o hemorragias en órganos críticos. Así pues, el beneficio clínico neto favorece el uso de dosis bajas de rivaroxabán más aspirina... la combinación de dosis bajas de rivaroxabán dos veces al día con aspirina podría sustituir a la aspirina sola como tratamiento estándar en pacientes con arteriopatía periférica estable que no presentan un riesgo elevado de hemorragia...".
• el rivaroxabán solo no fue más eficaz que la aspirina sola
• rivaroxabán más aspirina, en comparación con aspirina sola, se asoció a una reducción de todos los accidentes cerebrovasculares y de los accidentes cerebrovasculares isquémicos
• El rivaroxabán solo, comparado con el ácido acetilsalicílico solo, no se asoció a una reducción de todos los accidentes cerebrovasculares.
• los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos fueron muy bajos en todos los grupos de tratamiento; sin embargo, hubo un aumento no significativo de este resultado para rivaroxabán más aspirina en comparación con aspirina sola, y un aumento significativo de este resultado para rivaroxabán solo en comparación con aspirina sola. Los resultados fueron los mismos entre los pacientes con EAP, EAC, insuficiencia cardiaca y mujeres.

Rivaroxabán más ácido acetilsalicílico fue eficaz para prevenir tanto los MACE como los MALE entre los pacientes con EAP.

• La hemorragia es un resultado importante; por lo tanto, el beneficio clínico neto debe considerarse cuidadosamente con esta estrategia.
  • Las hemorragias GI y GU deben estimular la búsqueda de un nuevo diagnóstico de cáncer en el mismo órgano
• rivaroxabán más aspirina (o rivaroxabán solo) fue ineficaz para mejorar las tasas de permeabilidad del injerto de bypass.

Un análisis posterior del ensayo COMPASS en el año siguiente al estudio (8):

• se observó que los pacientes que dejaron de tomar rivaroxabán y aspirina para tomar aspirina no incluida en el estudio presentaron una tasa similar de muerte CV y un mayor riesgo de ictus que los que tomaron aspirina sola
• la sustitución de rivaroxabán y aspirina por aspirina no incluida en el estudio se asoció a la pérdida de beneficios cardiovasculares y a un exceso de ictus

Comentario de GPnotebook (7):

• "Al leer los detalles del ensayo COMPASS el año pasado, pensé que el riesgo de Hemorragia Mayor haría de la combinación un paradigma clínico difícil de adoptar. El NNT para el MACE para aspirina + rivaroxaban frente a aspirina sola es de 78 basado en el estudio de 2 años. Sin embargo, este valor es muy similar al NND para el aumento del riesgo de hemorragia grave de los tratamientos combinados frente a la aspirina (83). Los autores del estudio señalan que no hubo incidencias mortales de hemorragias graves, pero esto se basa en una población de 9.152 personas en el brazo del estudio y es muy posible que se produzcan hemorragias graves mortales con la combinación cuando se utilice en la práctica clínica. Puede ser beneficioso utilizar un IBP o un antagonista H2 cuando los pacientes toman esta combinación, pero esto no se basa en los datos del ensayo, sino en el arte de la medicina clínica ("adivinología). También hay otras cuestiones relacionadas con la ejecución del estudio:
• la exclusión de 2.320 participantes tras el periodo de rodaje (por falta de adherencia/tolerancia) lleva a cuestionar la posibilidad de un sesgo de selección y a reducir la capacidad de generalizar los resultados del estudio
• la finalización anticipada del estudio debido a la eficacia de rivaroxabán más aspirina frente a aspirina sola ha suscitado la preocupación de que esto pueda significar que el estudio sobrestime el grado de beneficio de rivaroxabán más aspirina y potencialmente subestime el grado de aumento de hemorragias con esta terapia
  
  En conclusión, sospecho que esta combinación se iniciará desde la atención secundaria - en mi experiencia podría ser fácilmente para una admisión no relacionada con la enfermedad coronaria y sólo porque el paciente estaba tomando aspirina. Si se inicia la combinación, debe haber una discusión informada con el paciente sobre los riesgos y beneficios de esta intervención terapéutica recomendada por el NICE".

Reducción del riesgo de tromboembolismo (8)

• El análisis secundario del ensayo COMPASS (27.395) y la revisión de datos del estudio VOYAGER PAD revelaron que los beneficios vasculares de añadir rivaroxabán 2,5 mg dos veces al día a la aspirina eran consistentes en función de la edad, el estado del cáncer, el número de lechos vasculares afectados y la función renal.

Referencia:

• NICE (octubre de 2019). Rivaroxaban para la prevención de eventos aterotrombóticos en personas con enfermedad arterial coronaria o periférica
• Anand SS et al. Rivaroxaban con o sin aspirina en pacientes con enfermedad arterial periférica o carotídea estable: un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet 2018;391:219-29.
• Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, et al. Rivaroxaban con o sin aspirina en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable: un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Lancet 2018;391:205-18.
• Anand SS, Eikelboom JW, Dyal L, et al., en nombre de los investigadores del ensayo COMPASS. Rivaroxaban más aspirina frente a aspirina en relación con el riesgo vascular en el ensayo COMPASS. J Am Coll Cardiol 2019;73:3271-80.
• Branch KR, Probstfield JL, Eikelboom JW, et al. Rivaroxabán con o sin aspirina en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad arterial coronaria o periférica crónica: The COMPASS Trial. Circulation 2019;5 de junio:
• Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al., en nombre de los investigadores de COMPASS. Rivaroxaban con o sin aspirina en la enfermedad cardiovascular estable. N Engl J Med 2017;377:1319-30.
• Dagenais GR, Dyal L, Bosch JJ, et al. Consecuencias cardiovasculares de la interrupción de dosis bajas de rivaroxabán en personas con enfermedad arterial coronaria o periférica crónica.Heart Published Online First: 21 May 2021. doi: 10.1136/heartjnl-2020-31875
• Comentario - Ensayo COMPASS; Dr Jim McMorran, Editor en Jefe GPnotebook (1/11/2019)
• Pogosova N et al. Rivaroxaban 2,5 mg dos veces al día más aspirina reduce el tromboembolismo venoso en pacientes con aterosclerosis crónica. Circulation, junio 2022