En el ensayo JUPITER participaron sujetos sanos que no tenían niveles elevados de colesterol, según los criterios de referencia convencionales
el criterio de entrada de un nivel de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) inferior a 130 mg por decilitro (3,4 mmol por litro) está por debajo del umbral recomendado actualmente para iniciar el tratamiento farmacológico para la prevención primaria, aunque el tratamiento a este nivel está indicado en pacientes con enfermedad coronaria clínica o diabetes
en JUPITER, un nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad igual o superior a 2,0 mg por litro fue un criterio de entrada adicional para identificar a los sujetos de mayor riesgo
El resultado primario fue la aparición de un primer episodio cardiovascular grave, definido como infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización arterial o muerte confirmada por causas cardiovasculares.
el ensayo, que incluyó a casi 18.000 pacientes, se interrumpió cuando sólo habían transcurrido 1,9 de los 4 años de seguimiento propuestos, cuando el comité de control de datos y seguridad observó una reducción significativa de la variable principal entre los participantes asignados a recibir rosuvastatina (142 eventos primarios frente a 251 en el grupo placebo; cociente de riesgos instantáneos, 0,56; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,46 a 0,69)
se produjo una reducción similar en una combinación de los resultados duros más importantes: infarto de miocardio, ictus o muerte por causas cardiovasculares (83 acontecimientos en el grupo de rosuvastatina frente a 157 en el grupo placebo; cociente de riesgos instantáneos, 0,53; IC del 95%, 0,40 a 0,69)
los autores concluyeron que:
en personas aparentemente sanas sin hiperlipidemia pero con niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad, la rosuvastatina redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares graves
Detalles del ensayo Jupiter
el aumento de los niveles del biomarcador inflamatorio proteína C reactiva de alta sensibilidad predice eventos cardiovasculares
los algoritmos de tratamiento actuales para la prevención del infarto de miocardio, el ictus y la muerte por causas cardiovasculares recomiendan el uso de estatinas en pacientes con enfermedad vascular establecida, diabetes e hiperlipidemia manifiesta
sin embargo, la mitad de todos los infartos de miocardio y accidentes cerebrovasculares se producen en hombres y mujeres aparentemente sanos con niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) por debajo de los umbrales recomendados actualmente para el tratamiento
la medición de la proteína C reactiva de alta sensibilidad, un biomarcador inflamatorio que predice de forma independiente futuros eventos vasculares, mejora la clasificación global del riesgo, independientemente del nivel de colesterol LDL
se ha demostrado previamente que el tratamiento con estatinas reduce los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad y que entre los pacientes sanos con enfermedad coronaria estable y aquellos con síndrome coronario agudo, la magnitud del beneficio asociado al tratamiento con estatinas se correlaciona en parte con el nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad alcanzado
diseño del ensayo:
se asignó aleatoriamente a 17.802 hombres y mujeres aparentemente sanos con niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) inferiores a 130 mg por decilitro (3,4 mmol por litro) y niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad iguales o superiores a 2,0 mg por litro a rosuvastatina, 20 mg al día, o a placebo, y se les realizó un seguimiento hasta la aparición del objetivo primario combinado de infarto de miocardio, ictus, revascularización arterial, hospitalización por angina inestable o muerte por causas cardiovasculares
Los hombres de 50 años o más y las mujeres de 60 años o más podían participar en el ensayo si no tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular y si, en la visita inicial de cribado, presentaban un nivel de colesterol LDL inferior a 130 mg por decilitro (3,4 mmol por litro) y un nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad igual o superior a 2,0 mg por litro. Otros requisitos para la inclusión fueron la voluntad de participar durante todo el ensayo, el consentimiento informado por escrito y un nivel de triglicéridos inferior a 500 mg por decilitro (5,6 mmol por litro).
Los criterios de exclusión fueron el uso previo o actual de terapia hipolipemiante, el uso actual de terapia hormonal sustitutiva posmenopáusica, la evidencia de disfunción hepática (un nivel de alanina aminotransferasa superior al doble del límite superior del intervalo normal), un nivel de creatina quinasa superior al triple del límite superior del intervalo normal, un nivel de creatinina superior a 2,0 mg por decilitro (176,8 µmol por litro), y un nivel de triglicéridos inferior a 500 mg por decilitro (5,6 mmol por litro).8 µmol por litro), diabetes, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >190 mm Hg o presión arterial diastólica >100 mm Hg), cáncer en los 5 años anteriores a la inscripción (excepto carcinoma basocelular o carcinoma escamoso de piel), hipotiroidismo no controlado (nivel de hormona estimulante de la tiroides superior a 1,5 veces el límite superior del intervalo normal) y antecedentes recientes de abuso de alcohol o drogas u otro trastorno médico que pudiera comprometer la seguridad o la finalización satisfactoria del estudio. Dado que una de las principales hipótesis científicas del ensayo se refería al papel de la inflamación subyacente de bajo grado, evidenciada por niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad, se excluyó a los pacientes con afecciones inflamatorias como artritis grave, lupus o enfermedad inflamatoria intestinal, así como a los pacientes que tomaban agentes inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus, azatioprina o glucocorticoides orales a largo plazo.
todos los sujetos potencialmente elegibles se sometieron a una fase de rodaje de 4 semanas durante la cual recibieron placebo. El objetivo de esta fase era identificar a un grupo de participantes dispuestos y elegibles que demostraran un buen cumplimiento (definido como la toma de más del 80% de todos los comprimidos del estudio) durante ese intervalo. Sólo se incluyeron los sujetos que completaron con éxito la fase de rodaje.
El resultado primario fue la aparición de un primer acontecimiento cardiovascular grave, definido como infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización arterial o muerte confirmada por causas cardiovasculares. Los criterios de valoración secundarios incluían los componentes del criterio de valoración primario considerados individualmente (revascularización arterial u hospitalización por angina inestable, infarto de miocardio, ictus o muerte por causas cardiovasculares) y la muerte por cualquier causa.
resultados del ensayo:
el ensayo se interrumpió tras una mediana de seguimiento de 1,9 años (máximo, 5,0). La rosuvastatina redujo los niveles de colesterol LDL en un 50% y los de proteína C reactiva de alta sensibilidad en un 37%.
las tasas del objetivo primario fueron de 0,77 y 1,36 por 100 personas-año de seguimiento en los grupos de rosuvastatina y placebo, respectivamente (cociente de riesgos para la rosuvastatina, 0,56; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,46 a 0,69; P<0,00001)
tasas de 0,17 y 0,37 para el infarto de miocardio (cociente de riesgos instantáneos, 0,46; IC del 95%, 0,30 a 0,70; P=0,0002), 0,18 y 0,34
ictus (cociente de riesgos instantáneos, 0,52; IC 95%, 0,34 a 0,79; P=0,002), 0,41 y 0,77 para revascularización o angina inestable (cociente de riesgos instantáneos, 0,53; IC 95%, 0,40 a 0,70; P<0,00001), 0,45 y 0,85 para el objetivo combinado de infarto de miocardio, ictus o muerte por causas cardiovasculares (cociente de riesgos instantáneos, 0,53; IC 95%, 0,40 a 0,69; P<0,00001).
Entre los pacientes asignados a rosuvastatina, la mediana de colesterol LDL a los 12 meses era de 55 mg por decilitro (1,4 mmol por litro) (intervalo intercuartílico, 44 a 72 [1,1 a 1,9]), y la mediana de proteína C reactiva de alta sensibilidad era de 2,2 mg por litro (intervalo intercuartílico, 1,2 a 4,4).
en la visita de los 12 meses, el grupo de rosuvastatina, en comparación con el grupo placebo, tenía un nivel medio de colesterol LDL un 50% más bajo (diferencia media, 47 mg por decilitro [1,2 mmol por litro]), un nivel medio de proteína C reactiva de alta sensibilidad un 37% más bajo y un nivel medio de triglicéridos un 17% más bajo (P<0,001 para las tres comparaciones)
Los efectos persistieron durante todo el periodo de estudio.
a los 12 meses, la mediana del nivel de colesterol HDL era un 4% superior en el grupo de rosuvastatina que en el de placebo (P<0,001), pero este efecto no estaba presente en el momento de finalizar el estudio (P=0,34)
en el momento de finalizar el estudio (mediana de seguimiento, 1,9 años; seguimiento máximo, 5,0 años), se habían producido 142 primeros acontecimientos cardiovasculares graves en el grupo de la rosuvastatina, frente a 251 en el grupo placebo
las tasas de la variable principal fueron de 0,77 y 1,36 por cada 100 personas-año de seguimiento en los grupos de rosuvastatina y placebo, respectivamente (cociente de riesgos para la rosuvastatina, 0,56; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,46 a 0,69; P<0,00001)
la rosuvastatina también redujo significativamente la incidencia de muerte por cualquier causa
los efectos fueron constantes en todos los subgrupos evaluados, incluidos los subgrupos habitualmente considerados de bajo riesgo, como las personas con puntuaciones de riesgo de Framingham iguales o inferiores al 10%, las que tenían niveles de colesterol LDL iguales o inferiores a 100 mg por decilitro, las que no padecían síndrome metabólico y las que tenían niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad pero ningún otro factor de riesgo importante
el ensayo también demostró que el tratamiento con estatinas reduce considerablemente los episodios cardiovasculares en las mujeres y en las poblaciones negra e hispana, para las que los datos sobre prevención primaria son limitados
el grupo de rosuvastatina no presentó un aumento significativo de miopatías o cáncer, pero sí una mayor incidencia de diabetes declarada por los médicos
en personas aparentemente sanas sin hiperlipidemia pero con niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad, la rosuvastatina redujo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares graves
Notas:
La PCR como prueba de cribado para identificar a pacientes con riesgo de enfermedad cardiovascular
para evaluar cómo utilizar en la práctica la prueba de la proteína C reactiva de alta sensibilidad, es importante comprender cómo se seleccionó a los participantes en JUPITER
89.890 sujetos que acudieron a una visita clínica parecen haber sido preseleccionados para excluir a los que tenían un tratamiento hipolipemiante previo, diabetes, niveles elevados de creatinina sérica o hipertensión mal controlada
en la visita de cribado, aproximadamente el 80% de los sujetos restantes fueron excluidos, la mayoría debido a los niveles de colesterol LDL o de proteína C reactiva de alta sensibilidad. Para saber quién podría beneficiarse de la prueba de la proteína C reactiva de alta sensibilidad, debería realizarse un análisis detallado de cómo cambió el riesgo cardiovascular estimado (y real) de los sujetos sometidos a cribado en función de sus niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad, en particular en relación con los umbrales de riesgo generalmente aceptados y en subgrupos clave como las mujeres
riesgo relativo:
las reducciones del riesgo relativo conseguidas con el uso del tratamiento con estatinas en JUPITER fueron claramente significativas
los ensayos previos con estatinas (la mayoría de los cuales utilizaron criterios de nivel de colesterol LDL para la inscripción) han informado en general de una reducción del 20% del riesgo vascular por cada 1 mmol por litro (38,7 mg por decilitro) de reducción absoluta del nivel de colesterol LDL
habría predicho una reducción proporcional del número de eventos en nuestro estudio de aproximadamente el 25%. Sin embargo, la reducción del riesgo observada en el estudio JUPITER, en el que la inclusión se basó en los niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad en lugar de en los niveles elevados de colesterol LDL, fue casi el doble de esta magnitud y reveló un beneficio relativo mayor que el observado en la mayoría de los ensayos anteriores con estatinas.
Sin embargo,...las diferencias absolutas en el riesgo son más importantes desde el punto de vista clínico que las reducciones relativas del riesgo a la hora de decidir si se recomienda un tratamiento farmacológico, ya que los beneficios absolutos del tratamiento deben ser lo suficientemente grandes como para justificar los riesgos y costes asociados
la proporción de participantes con eventos cardiacos graves en JUPITER se redujo del 1,8% (157 de 8901 sujetos) en el grupo placebo al 0,9% (83 de 8901 sujetos) en el grupo rosuvastatina; así, 120 participantes fueron tratados durante 1,9 años para prevenir un evento
riesgo de diabetes
niveles de hemoglobina glucosilada e incidencia de diabetes significativamente superiores en el grupo de rosuvastatina en JUPITER (3,0%, frente a 2,4% en el grupo placebo; P=0,01)
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