Ácido bempedoico

El ácido bempedoico es la primera molécula pequeña inhibidora de la ATP-citrato liasa, un componente de la ruta de biosíntesis del colesterol que actúa antes de la beta-hidroxi beta-metilglutaril-coenzima A. El ácido bempedoico es un profármaco que se activa por la acil-CoA sintetasa-1 de cadena muy larga, una enzima que no está presente en el músculo esquelético.

• El ácido bempedoico es un profármaco activado por la acil-CoA sintetasa-1 de cadena muy larga, una enzima que no está presente en el músculo esquelético.
  • por tanto, el ácido bempedoico actúa en la misma vía que las estatinas; sin embargo, la ausencia de la enzima activadora en el músculo esquelético puede evitar los efectos adversos musculares asociados a las estatinas (1)
    
    
  • en ensayos clínicos de fase 2 y 3, el ácido bempedoico redujo significativamente las lipoproteínas aterogénicas y los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), y se asoció a un bajo riesgo de efectos adversos típicamente asociados a las estatinas, como síntomas musculares y diabetes mellitus de nueva aparición
    
    
• los resultados de CLEAR (Reducción del colesterol mediante ácido bempedoico, un régimen inhibidor de la ACL) Serenity, un ensayo clínico de fase 3 diseñado para evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del ácido bempedoico 180 mg diarios frente a placebo en pacientes intolerantes a las estatinas que precisan tratamiento hipolipemiante para la prevención primaria o secundaria de acontecimientos cardiovasculares.
  cardiovascular primaria o secundaria (1):
  
  • el estudio aleatorizó a 345 pacientes con hipercolesterolemia y antecedentes de intolerancia a al menos 2 estatinas (1 a la dosis más baja disponible) 2:1 a ácido bempedoico 180 mg o placebo una vez al día durante 24 semanas
  • el criterio de valoración primario fue el cambio porcentual medio desde el inicio hasta la semana 12 en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad
  • la media de edad era de 65,2 años, la media basal del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad era de 157,6 mg/dl y el 93% de los pacientes declararon antecedentes de síntomas musculares asociados a las estatinas
    asociados a las estatinas
  • el tratamiento con ácido bempedoico redujo significativamente el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad desde el valor basal hasta la semana 12 (diferencia corregida con placebo, -21,4% [IC 95%, -25,1% a -17,7%]; p<0,001)
  • también se observaron reducciones significativas con el ácido bempedoico frente al placebo en el colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (-17,9%), el colesterol total (-14,8%), la apolipoproteína B (-15,0%) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (-24,3%; P<0,001 para todas las comparaciones)
  • los autores del estudio concluyeron que el ácido bempedoico era seguro y bien tolerado
    • el acontecimiento adverso más frecuente relacionado con los músculos, la mialgia, se produjo en el 4,7% y el 7,2% de los pacientes que recibieron ácido bempedoico o placebo, respectivamente

En consonancia con la inhibición de la síntesis de colesterol, el ácido bempedoico reduce significativamente los niveles elevados de LDL-C en pacientes hipercolesterolémicos en un 30% en monoterapia, hasta un 24% adicional cuando se añade a un tratamiento estable con estatinas y hasta un 50% cuando se combina con ezetimiba, lo que sugiere un mecanismo distinto de reducción de LDL (2,3,4,5).

Ácido bempedoico utilizado en combinación con el tratamiento con inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (6):

• un estudio de 2 meses de tratamiento con ácido bempedoico añadido a una terapia con PCSK9i en pacientes con hipercolesterolemia redujo aún más los niveles de LDL-c en comparación con aquellos con un PCSK9i y placebo. La adición de ácido bempedoico fue segura y bien tolerada.

El ácido bempedoico redujo significativamente el LDL-C en todos los estratos glucémicos y no empeoró los parámetros glucémicos ni aumentó la incidencia de diabetes de nueva aparición frente al placebo durante una mediana de seguimiento de 1 año (7).

El ácido bempedoico como coadyuvante de las estatinas de máxima tolerancia fue generalmente bien tolerado y mostró una eficacia sostenida en la reducción de los niveles de LDL-c con hasta 2,5 años de tratamiento continuo en pacientes con ASCVD (enfermedad cardiovascular aterosclerótica) y/o HeFH (hipercolesterolemia familiar heterocigota) (8).

NICE sugiere (9):

• el ácido bempedoico con ezetimiba se recomienda como opción para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o la dislipidemia mixta como complemento de la dieta en adultos. Sólo se recomienda si
  • las estatinas están contraindicadas o no se toleran,
  • la ezetimiba sola no controla suficientemente bien el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad, y
  • la empresa suministra ácido bempedoico y ácido bempedoico con ezetimiba según el acuerdo comercial
• el ácido bempedoico con ezetimiba puede utilizarse en comprimidos separados o en una combinación de dosis fija

El estudio CLEAR Outcomes (10):

• ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron pacientes que no podían o no querían tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables (pacientes "intolerantes a las estatinas") y que padecían o presentaban un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular
  • los pacientes fueron asignados a recibir ácido bempedoico oral, 180 mg al día, o placebo
  • el objetivo primario fue una combinación de cuatro componentes de acontecimientos cardiovasculares adversos graves, definidos como muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria
• mostró que, entre los pacientes intolerantes a las estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asociaba a un menor riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos mayores (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria)
  • A los 6 meses, el ácido bempedoico redujo el LDL-c en un 21,7% y la PCRus en un 22,2%. En comparación, en el grupo placebo se observó una reducción del 0,6% del c-LDL y un aumento del 2,2% de la PCRus a los 6 meses.
  • El ácido bempedoico redujo el criterio de valoración primario de MACE de 4 componentes en un 13% (HR 0,87; IC del 95%: 0,79-0,96; P=0,004; RRA 1,6%; NNT 63).

Una revisión con respecto al ácido bempedoico y el estudio CLEAR afirmó (11):

• el ácido bempedoico está autorizado para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o la dislipidemia mixta, solo o junto con estatinas y otros tratamientos hipolipemiantes.
• se ha demostrado que reduce moderadamente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad en ensayos clínicos, pero no se ha demostrado su efecto sobre los resultados cardiovasculares.
• En un estudio se observó que, en pacientes intolerantes a las estatinas, reducía el riesgo de un resultado compuesto de cuatro acontecimientos cardiovasculares adversos graves.

Referencia:

• Laufs U et al. Eficacia y seguridad del ácido bempedoico en pacientes con hipercolesterolemia e intolerancia a las estatinas.J Am Heart Assoc. 2019;8: e011662.
• Ballantyne CM et al. Eficacia y seguridad de un nuevo modulador dual de la adenosina trifosfato-citrato liasa y la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato en pacientes con hipercolesterolemia: resultados de un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. J. Am. Coll. Cardiol. 2013; 62, 1154-1162
• Gutiérrez, MJ et al. Eficacia y seguridad de ETC-1002, un nuevo tratamiento en investigación reductor del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad para el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia y diabetes mellitus tipo 2. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34, 676-683
• Ballantyne CM et al. ETC-1002 reduce de forma incremental el colesterol de lipoproteínas de baja densidad en pacientes con hipercolesterolemia que reciben tratamiento estable con estatinas. Circulation 2015; 132, A17499.
• Thompson PD et al. Uso de ETC-1002 para tratar la hipercolesterolemia en pacientes con intolerancia a las estatinas. J. Clin. Lipidol. 2015;9, 295-304.
• Rubino J, MacDougall DE, Sterling LR, et al. Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy: A randomized, controlled trial J Clin Lipidol. 2021, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacl.2021.05.002
• Leiter LA et al. Bempedoic acid in patients with type 2 diabetes mellitus, prediabetes, and normoglycaemia: a post hoc analysis of efficacy and glycaemic control using pooled data from phase 3 clinical trials.Diabetes, Obesity & Metabolism 2022 3 de enero
• Ballantyne CM, Banach M, Bays HE, et al. Long-Term Safety and Efficacy of Bempedoic Acid in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and/or Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (from the CLEAR Harmony Open-Label Extension Study) Am J Cardiol. 2022;S0002-9149(22)00322-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2022.03.020
• NICE (abril 2021). Ácido bempedoico con ezetimiba para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.
• Nissen SE et al; CLEAR Outcomes Investigators. Ácido bempedoico y resultados cardiovasculares en pacientes intolerantes a las estatinas. N Engl J Med. 2023 Mar 4. doi: 10.1056/NEJMoa2215024
• Drug and Therapeutics Bulletin (13 de octubre de 2023). Ácido bempedoico y resultados cardiovasculares.