Transporte de HDL y colesterol inverso

• se cree que el papel protector de las HDL contra la aterosclerosis se debe en parte al proceso de transporte inverso del colesterol, por el que el exceso de colesterol libre (FC) se elimina de las células de los tejidos periféricos, como los macrófagos de la pared arterial, y se devuelve al hígado para su excreción en la bilis
• la hidrólisis de las reservas intracelulares de ésteres de colesterol (CE) genera FC. Varias moléculas clave intervienen en el transporte inverso del colesterol, como la proteína de casete de unión ATP A1 (ABCA1), la lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT) y el receptor scavenger de clase B, tipo I (SR-BI). Existen pruebas procedentes de modelos animales de que una actividad comprometida de ABCA1 conduce a una aterogénesis acelerada y precoz (1). En teoría, el fomento del transporte inverso del colesterol podría ayudar a reducir la aterosclerosis.

Figura 1: HDL y transporte inverso de colesterol (de www.lipidsonline.org)

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• regulación del eflujo de colesterol en el macrófago
  • El transportador celular ABCA1 es una proteína esencial que transporta el exceso de colesterol libre (FC) fuera de la célula a un aceptor, la apo A-I pobre en lípidos.
  • La transcripción del gen ABCA1 está regulada por el heterodímero receptor nuclear receptor X hepático/receptor X retinoide (LXR/RXR). Los oxisteroles celulares parecen ser uno de los ligandos endógenos del LXR y promueven la transcripción de ABCA1. Los oxisteroles se generan a partir del colesterol libre. La transcripción del LXR también se ve influida tanto por el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-alfa) como por el PPAR-gamma.

Figura 2: Regulación del flujo de colesterol en el macrófago (de www.lipidsonline.org)

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Manipulación farmacológica del eflujo de colesterol

• Existe un gran interés por la manipulación farmacológica del eflujo de colesterol en el macrófago. Tanto los fibratos, que son agonistas de PPAR-alfa, como las tiazolidinedionas (TZD) o glitazonas, que son agonistas de PPAR-gamma, ya están disponibles y pueden aumentar las HDL y reducir la aterosclerosis en parte a través de este mecanismo. También se están desarrollando nuevos fármacos dirigidos contra los PPAR. También se están desarrollando agentes dirigidos a LXR o RXR como posibles estrategias para aumentar la regulación de ABCA1 y promover el flujo de colesterol.

Referencia:

1. J Lipid Res 2001 Nov;42(11):1717-26
2. Aterosclerosis 2002 Jul;163(1):1-8