GABA y fisiología del sueño

Los moduladores alostéricos positivos del ácido gamma-aminobutírico (GABA) son eficaces contra el insomnio.

GABA y fisiología del sueño

• el GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del SNC
  • el fomento del sueño está regulado por otros neurotransmisores, entre los que destaca el GABA, el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro
  • El GABA inhibe la mayoría de las células cerebrales, por lo que el aumento de su función reduce la excitación y produce el sueño y, finalmente, la anestesia.
  • Está demostrado que la activación de los receptores GABA(A) favorece el sueño.
  • El receptor GABA-A se activa cuando su ligando, el GABA, se une al sitio de unión del ligando. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Cuando el GABA se une al sitio del ligando del receptor GABA-A, el canal se abre para permitir la entrada de cloruro en la célula. Esta acción provoca la hiperpolarización de la célula y la consiguiente disminución del potencial de acción, impidiendo la liberación de neurotransmisores excitadores.
  • los moduladores alostéricos positivos actúan aumentando la frecuencia con la que se abre el canal de cloro cuando un agonista se une a su propio sitio en el receptor GABA
• Hay muchos subconjuntos de neuronas GABA distribuidos por todo el cerebro, pero un grupo concreto en el hipotálamo (núcleo preóptico ventrolateral) puede considerarse el "interruptor" del sueño.
  • Las neuronas GABA "desconectan" los sistemas de excitación del cerebro a nivel del cuerpo celular y, por tanto, favorecen el sueño.
  • los receptores GABA del córtex también pueden favorecer la sedación y el sueño inhibiendo las neuronas diana del sistema de excitación
• las benzodiacepinas, las llamadas "drogas Z" y los barbitúricos potencian los efectos del GABA en el receptor GABAA (GABA-PAMs)
• existen varios subtipos de este receptor que son relevantes para el sueño, no sólo por su diferente localización en el cerebro, sino también por el hecho de que algunos fármacos para el insomnio son selectivos para un subtipo concreto
  • el subtipo alfa-1 se expresa en gran medida en el córtex y probablemente media los efectos sedantes e hipnóticos de muchos fármacos que actúan en el lugar de las benzodiacepinas; el zolpidem se dirige preferentemente a este subtipo
  • el subtipo alfa-3 predomina en el núcleo reticular del tálamo, que desempeña un papel importante en la regulación del sueño
    • la eszopiclona se dirige especialmente a este subtipo
  • los fármacos benzodiacepínicos tradicionales para el insomnio actúan sobre los subtipos alfa-1, alfa-2, alfa-3 y alfa-5

Referencia:

• Wilson S et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders: An update. J Psychopharmacol. 2019 Ago;33(8):923-947
• Edwards Z, Pruess CV. Moduladores alostéricos positivos del receptor GABA.StatPearls 2020.