Anticuerpos monoclonales en el asma eosinofílica grave

El asma atópica representa alrededor del 50% de los pacientes asmáticos y probablemente una proporción mayor en pacientes con asma grave (1,2)

• se cree que un exceso de linfocitos de tipo Th2 y las citocinas interleucinas (IL)-4, IL-5 e IL-13 que secretan están implicados en el asma atópica
  • estas citocinas son responsables del aumento de los niveles de inmunoglobulina (Ig)E (IL-4 e IL-13), de la eosinofilia (IL-5), de la hipersecreción de moco y de la hiperreactividad de las vías respiratorias (ambas probablemente consecuencias de la IL-13) (1,2)
  • Cabe destacar que un subgrupo de pacientes asmáticos muestra eosinofilia en ausencia de una etiología alérgica del asma (3,4)
  • la inflamación eosinofílica se asocia a exacerbaciones frecuentes del asma y a la gravedad de la enfermedad, y se sustenta en la actividad biológica de la IL-5 (2)
  • la IL-5 es la citocina más importante no sólo para reclutar eosinófilos, sino también para prolongar su supervivencia en los tejidos
  • La IL-5 es producida por eosinófilos, mastocitos, células Th2, células asesinas naturales, células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y células progenitoras CD34+.
    • fundamental para la proliferación, maduración, activación, reclutamiento y supervivencia de los eosinófilos
      
      
  • los eosinófilos y el pulmón
    • los eosinófilos son las células predominantes de la respuesta inflamatoria en los pulmones, contribuyendo en gran medida a dos acontecimientos importantes: la remodelación y la hiperreactividad de las vías respiratorias
    • la inflamación persistente causada por los eosinófilos provoca daños constantes en las vías respiratorias
    • el proceso de regeneración no es impecable
      • provoca la hipertrofia de los músculos lisos, la hiperplasia de las células caliciformes y el depósito de proteínas de la matriz extracelular, lo que causa el engrosamiento de la membrana y fibrosis (5)
        
        
  • Por lo tanto, la IL-5 es un regulador crítico de la eosinofilia sanguínea y tisular en el asma eosinofílica grave. La eosinofilia elevada concomitante en sangre y esputo se correlaciona con un mal control del asma y propensión a la exacerbación del asma (6).

El mepolizumab y el reslizumab se dirigen a la vía de señalización de la IL-5 y son eficaces en pacientes con asma eosinofílica grave con o sin alergias (3)

• ambos son anticuerpos monoclonales anti-IL-5
• se ha demostrado que ambos reducen notablemente el recuento de eosinófilos en sangre (7)

Benralizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, afucosilado, dirigido contra el receptor alfa de IL-5 (8)

• a diferencia de los anticuerpos monoclonales anti-IL-5, benralizumab ejerce su efecto induciendo la depleción directa, rápida y casi completa de los eosinófilos sanguíneos mediante el aumento de la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos, un proceso apoptótico de eliminación de eosinófilos en el que participan células asesinas naturales (8)

Orientaciones del NICE sobre omalizumab, mepolizumab, reslizumab y benralizumab (9,10,11,12)

Omalizumab se recomienda como opción para el tratamiento del asma alérgica grave persistente confirmada mediada por IgE como complemento del tratamiento estándar optimizado en personas a partir de los 6 años de edad:

• que necesitan tratamiento continuo o frecuente con corticosteroides orales (definido como 4 o más ciclos en el año anterior), y
• sólo si el fabricante ofrece omalizumab con el descuento acordado en el plan de acceso de pacientes.

Reslizumab, como terapia añadida, se recomienda como opción para el tratamiento del asma eosinofílica grave que no se controla adecuadamente en adultos a pesar de la terapia de mantenimiento con corticosteroides inhalados a dosis altas más otro fármaco, sólo si:

• el recuento de eosinófilos en sangre es igual o superior a 400 células por microlitro
• la persona ha tenido 3 o más exacerbaciones graves de asma que han necesitado corticosteroides sistémicos en los últimos 12 meses y
• la empresa proporciona reslizumab con el descuento acordado en el plan de acceso de pacientes
• a los 12 meses:
  • suspender reslizumab si el asma no ha respondido adecuadamente o
  • continuar con reslizumab si el asma ha respondido adecuadamente y evaluar la respuesta cada año.

Mepolizumab, como terapia añadida, se recomienda como opción para tratar el asma eosinofílica grave refractaria, sólo si:

• se utiliza en adultos que han aceptado y seguido el plan de tratamiento estándar optimizado y
• el recuento de eosinófilos en sangre es igual o superior a 300 células por microlitro
  • y la persona ha tenido al menos 4 exacerbaciones que han necesitado corticosteroides sistémicos en los 12 meses anteriores, o
  • ha recibido corticosteroides orales de forma continuada durante al menos el equivalente a 5 mg de prednisolona al día durante los 6 meses anteriores
• o se ha registrado un recuento de eosinófilos en sangre igual o superior a 400 células por microlitro y
  • la persona ha tenido al menos 3 exacerbaciones que han necesitado corticosteroides sistémicos en los 12 meses anteriores (por lo que también son elegibles para benralizumab o reslizumab)
• a los 12 meses:
  • suspender el mepolizumab si el asma no ha respondido adecuadamente o
  • continuar con mepolizumab si el asma ha respondido adecuadamente y evaluar la respuesta cada año.

Benralizumab, como terapia añadida, se recomienda como opción para el tratamiento del asma eosinofílica grave que no se controla adecuadamente en adultos a pesar de la terapia de mantenimiento con corticosteroides inhalados a dosis altas y beta-agonistas de acción prolongada, sólo si:

• la persona ha aceptado y seguido el plan de tratamiento estándar optimizado y
• el recuento de eosinófilos en sangre es igual o superior a 300 células por microlitro y
  • la persona ha tenido 4 o más exacerbaciones que han necesitado corticosteroides sistémicos en los 12 meses anteriores, o ha tomado corticosteroides orales de forma continuada durante al menos el equivalente a 5 mg de prednisolona al día en los 6 meses anteriores (es decir, la persona es elegible para mepolizumab) o
• el recuento de eosinófilos en sangre ha sido de 400 células por microlitro o más, con 3 o más exacerbaciones que han necesitado corticosteroides sistémicos en los últimos 12 meses (es decir, la persona es elegible para reslizumab)
• a los 12 meses:
  • suspender benralizumab si el asma no ha respondido adecuadamente o continuar con benralizumab si el asma ha respondido adecuadamente y evaluar la respuesta cada año.

Una respuesta adecuada se define como

• una reducción clínicamente significativa del número de exacerbaciones graves que requieren corticosteroides sistémicos o
• una reducción clínicamente significativa en el uso continuo de corticosteroides orales mientras se mantiene o mejora el control del asma

Mepolizumab en niños con asma:

• Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial
  • En el estudio MUPPITS-2 (n=335) se demostró que, durante las 52 semanas del estudio, mepolizumab se asoció a una reducción de la tasa de exacerbaciones (0,96 frente a 1,3; p= 0,027). Se observaron efectos adversos en el 29% frente al 11% en el grupo placebo.

Orientaciones australianas con respecto a los anticuerpos monoclonales (14):

• cuatro terapias con anticuerpos monoclonales (benralizumab, mepolizumab, dupilumab y omalizumab) están disponibles en Australia para el tratamiento del asma grave en pacientes cuyo asma no está controlada a pesar del tratamiento estándar optimizado

Puntos clave

• el tratamiento con anticuerpos monoclonales es una opción terapéutica complementaria para reducir las crisis graves y mejorar el control de los síntomas en pacientes con asma alérgica o eosinofílica grave no controlada a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados a dosis altas y agonistas beta2 de acción prolongada.
• estas terapias se dirigen a las vías inflamatorias que activan las respuestas inmunitarias de tipo 2 que conducen a la inflamación de las vías respiratorias.
• los pacientes que utilizan estos tratamientos deben seguir tomando sus preventivos que contienen corticosteroides inhalados.
• Una vez iniciado el tratamiento por un especialista, las dosis continuas de mantenimiento pueden administrarse en atención primaria o por el propio paciente o cuidador, bajo la supervisión de un especialista.
• las terapias con anticuerpos monoclonales actualmente disponibles en australia para el asma grave suelen ser bien toleradas
  • las reacciones en el lugar de la inyección se encuentran entre los efectos adversos más frecuentes. Las reacciones sistémicas, incluida la anafilaxia, son raras pero pueden producirse.
• como todos los pacientes con asma, los que utilizan terapias con anticuerpos monoclonales necesitan un plan de acción para el asma actualizado y por escrito.

Referencia:

• Caruso M, Morjaria J, Emma R, et al. Agentes biológicos para pacientes con asma grave: perspectivas e implicaciones clínicas. Intern Emerg Med2018; 13: 155-176
• Fahy JV. Inflamación tipo 2 en el asma: presente en la mayoría, ausente en muchos. Nat Rev Immunol 2015; 15: 57-65.
• Farne HA, Wilson A, Powell C, et al. Terapias anti-IL5 para el asma. Cochrane Database Syst Rev2017; 9: CD010834.
• Brusselle GG, Maes T y Bracke KR. Eosinófilos en el punto de mira: inflamación eosinofílica de las vías respiratorias en el asma no alérgica. Nat Med2013; 19: 977-979
• Chung KF. Medicina de precisión en el asma: vinculación de fenotipos a tratamientos dirigidos. Curr Opin Pulm Med 2018; 24: 4-10.
• Chakir J., Shannon J., Molet S., Fukakusa M., Elias J., Laviolette M., Boulet L.P., Hamid Q. Mediadores asociados a la remodelación de las vías respiratorias en el asma moderada a grave: Effect of steroids on TGF-beta, IL-11, IL-17, and type I and type III collagen expression. J. Allergy Clin. Immunol. 2003;111:12931298. doi: 10.1067/mai.2003.1557
• Wang Y-H y Liu Y-J. Thymic stromal lymphopoietin, OX40-ligand, and interleukin-25 in allergic responses. Clin Exp Allergy 2009; 39: 798-806.
• Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, et al. . MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1344-1353
• NICE (abril de 2013). Omalizumab para el tratamiento del asma alérgica persistente grave.
• NICE (octubre 2017). Reslizumab para el tratamiento del asma eosinofílica grave
• NICE (febrero de 2021). Mepolizumab para el tratamiento del asma eosinofílica grave
• NICE (marzo de 2019). Benralizumab para el tratamiento del asma eosinofílica grave
• Jackson DJ et al. Mepolizumab for urban children with exacerbation-prone eosinophilic asthma in the USA (MUPPITS-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial.... Lancet. 2022 Aug 13;400(10351):502-511.
• Consejo Nacional del Asma - Australia. Monoclonal antibody therapy for severe asthma (consultado el 17 de noviembre de 2022).