Esta enfermedad está causada por el Histoplasma capsulatum. Se trata de un hongo dimórfico no capsulado. Las esporas de este hongo pueden sobrevivir en el suelo durante varios años. La supervivencia de las esporas se ve favorecida por un suelo enriquecido con excrementos de murciélagos o aves.
La histoplasmosis tiene una distribución mundial. Sin embargo, es frecuente en EE.UU., especialmente en Ohio y en el valle del río Misisipi.
La infección se adquiere por inhalación de las esporas.
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