Deficiencia de proteína trifuncional mitocondrial (PTM) y 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD)

La deficiencia de la proteína trifuncional mitocondrial (MTP) y de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) son trastornos de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga con una morbilidad y mortalidad particularmente elevadas

• deficiencias de la proteína trifuncional mitocondrial (MTP) (OMIM# 609015)
  • trastornos de la oxidación de ácidos grasos de cadena larga de herencia autosómica recesiva
  • frecuencia estimada de 1:140.000 (1,2,3,4)
    
    
    • La MTP es un complejo multienzimático octamérico
      • compuesto por 4 subunidades alfa y 4 subunidades beta codificadas por los genes HADHA y HADHB, respectivamente
        • alberga tres actividades enzimáticas
          • enoil-CoA hidratasa de cadena larga, 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) y 3-cetoacil-CoA tiolasa de cadena larga (LCKAT), que catalizan los tres últimos pasos de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga.
            
            
    • la deficiencia general de MTP se caracteriza por una actividad reducida de las tres enzimas MTP
      
      
      • el defecto más común del complejo MTP es la deficiencia aislada de LCHAD (LCHADD) (OMIM# 609016)
        • La LCHAD es responsable del tercer paso en la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga (LCFA). La deficiencia de LCHAD se describió en 1989 (2)
          • definida por una actividad reducida de LCHAD con preservación sustancial de las otras dos actividades enzimáticas de MTP
            
            
    • tanto la deficiencia de MTP como la LCHADD aislada conducen a una acumulación de intermediarios tóxicos de la betaoxidación que causan síntomas agudos y complicaciones a largo plazo
      
      
      • los síntomas clínicos se desarrollan principalmente durante periodos de enfermedad o ayuno y afectan a los órganos que prefieren las grasas de cadena larga como fuente primaria de energía, como el corazón y el músculo esquelético
        • bioquímicamente caracterizada por la acumulación de ácidos grasos de cadena larga 3-hidroxilados (AGCLH) en los fluidos y tejidos corporales, así como por episodios de acidemia láctica e hipoglucemia hipocetósica, especialmente durante periodos de catabolismo intenso, como el ayuno prolongado y las infecciones
          • niños con un defecto en la degradación de los ácidos grasos de cadena larga y corren el riesgo de hipoglucemia hipocetósica y producción insuficiente de energía, así como de acumulación de intermediarios tóxicos de los ácidos grasos.
            • las manifestaciones clínicas más frecuentes son encefalopatía, hipoglucemia hipocetósica, acidosis láctica y disfunción hepática
          • las complicaciones a largo plazo incluyen:
            • episodios recurrentes de trastorno metabólico
            • episodios recurrentes de rabdomiólisis
            • cardiomiopatía, dificultades de alimentación
            • neuropatía periférica
            • retinopatía
          • Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de LCHAD son más graves que los trastornos de la betaoxidación de los ácidos grasos de cadena media y corta (4), lo que sugiere una elevada toxicidad para los LCHFA acumulados.
            
            
• La deficiencia de MTP y LCHAD se asocia a una morbilidad y mortalidad especialmente elevadas si no se trata.
  
  
• la terapia tiene como objetivo prevenir los episodios catabólicos que inducen la oxidación endógena de ácidos grasos de cadena larga, así como restringir la ingesta de ácidos grasos de cadena larga exógenos
  • se están evaluando otras opciones de tratamiento, como la terapia anaplerótica con heptanoato
  • tratada a tiempo, la evolución de la deficiencia de MTP/LCHAD puede ser favorable, lo que impulsa la inclusión de la deficiencia de MTP y LCHAD en los programas de cribado neonatal (5)

Referencia:

• Wanders RJ el al. Human trifunctional protein deficiency: a new disorder of mitochondrial fatty acid beta-oxidation. Biochem Biophys Res Commun. 1992;188:1139-45.
• Wanders RJ et al. Sudden infant death and long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase. Lancet. 1989;2:52-3.
• Ushikubo S et al. Molecular characterization of mitochondrial trifunctional protein deficiency: formation of the enzyme complex is important for stabilization of both alpha- and beta-subunits. Am J Hum Genet. 1996;58: 979-88.
• Jones PM, Bennett MJ. The changing face of newborn screening: diagnosis of inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. Clin Chim Acta. 2002;324:121-8
• Ventura FV et al. Lactic acidosis in long-chain fatty acid beta-oxidation disorders J. Inherit. Metab. Dis 1998; 21:645-654
• Kang E et al. Características clínicas y genéticas de pacientes con trastornos de oxidación de ácidos grasos identificados mediante cribado neonatal.BMC Pediatr. 2018 Mar 8;18(1):103