Genética de la atrofia muscular espinal

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por la pérdida de motoneuronas en la médula espinal y el tronco encefálico.

• la debilidad muscular progresiva y la atrofia suelen aparecer en la infancia o la niñez temprana tras un periodo variable de desarrollo normal

La deficiencia de SMN está asociada a la AME

• causada por la deleción homocigota del gen SMN1 se ha localizado en el cromosoma 5q11.2-13.3.
• el gen suprimido provoca una deficiencia de la proteína motoneurona de supervivencia (SMN)
• el cromosoma 5q11.2-13.3 contiene el gen duplicado SMN1 y SMN2 duplicados
  • SMN1 y SMN2 son casi idénticos, pero una diferencia crucial entre los nucleótidos C y T en el exón 7 provoca la exclusión del exón 7 de la mayoría de las copias de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de SMN2.
  • funcional SMN1 funcional, que se transcribe en ARNm completo que produce la mayor parte de la proteína SMN estable, no existe en las personas con AME.
  • el SMN2 el gen SMN2, que se transcribe en un 80-90% en una forma truncada que carece del exón 7, sólo produce niveles residuales de ARNm y proteína SMN de longitud completa
  • la gravedad clínica de la enfermedad está relacionada con el número de copias del gen GENES SMN2 si no hay producción de SMN a partir de SMN1, SMN2 modifica fenotípicamente la gravedad de la AME, con SMN2 se correlaciona inversamente con la gravedad de la enfermedad.

Las funciones celulares de la proteína SMN son múltiples, incluyendo:

• ensamblaje de ribonucleoproteínas (RNP),
• crecimiento del axón motor y transporte axonal,
• protección contra la superóxido dismutasa 1 (SOD1),
• endocitosis,
• y la homeostasis de la ubiquitina.

Referencia:

• Thompson, TG. et al. (1995). A novel cDNA detects homozygous microdeletions in greater than 50% of type I spinal muscular atrophy patients. Nature Genet. 9, 56-62.
• Lefebvre, S. et al. (1995). Identificación y caracterización de un gen determinante de la atrofia muscular espinal. Cell 80, 1-20.
• Roy, N. et al. (1995). The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals with spinal muscular atrophy. Cell 80, 21.
• Bassell GJ, Rossoll W. Spinal Muscular Atrophy and a Model for Survival of Motor Neuron Protein Function in Axonal Ribonucleoprotein Complexes.Results Probl Cell Differ. 2009; 48: 289-326.
• Swoboda KJ. SMN-targeted therapeutics for spinal muscular atrophy: are we SMArt enough yet?J Clin Invest. 2014 Feb 3; 124(2): 487-490.