Análisis de sangre GRAIL para identificar múltiples tipos de cáncer

La detección precoz del cáncer ofrece la oportunidad de identificar tumores cuando la curación es más factible, los resultados son mejores y el tratamiento puede ser menos mórbido.

Sólo existen paradigmas de cribado eficaces para un pequeño subgrupo de cánceres, se centran en un único tipo de cáncer y su adopción y cumplimiento son variables.

• la utilización de ADN libre de células tumorales circulantes (cfADN) en sangre para detectar y localizar simultáneamente múltiples tipos de cáncer puede dar respuesta a esta gran necesidad no cubierta
  
  

Enl estudio Atlas del genoma celular circulante (CCGA; NCT02889978) se diseñó para determinar si la secuenciación del cfADN de todo el genoma en combinación con el aprendizaje automático podía detectar y localizar un gran número de tipos de cáncer con una especificidad lo suficientemente alta como para ser considerada para un programa general de cribado del cáncer basado en la población.

• durante el trabajo de descubrimiento en el primer subestudio CCGA, secuenciación bisulfítica del genoma completo (WGBS) de los patrones de metilación del genoma completo superó a la secuenciación del genoma completo (WGS) y los métodos de secuenciación dirigida variantes en el número de copias (VNC) y variantes de un solo nucleótido (SNV)/pequeñas inserciones y deleciones, respectivamente (1,2)
  
  
• además, la secuenciación dirigida con clasificación basada en SNV se vio significativamente confundida por hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) (3); por lo tanto, una prueba de este tipo requeriría la secuenciación simultánea de los glóbulos blancos (GB) para obtener resultados precisos.
  
  
• ADN metilación es un proceso biológico por el que se añaden grupos metilo a la molécula de ADN
  • metilación puede cambiar la actividad de un segmento de ADN sin cambiar la secuencia. Cuando se localiza en el promotor de un gen, la metilación del ADN metilación actúa normalmente reprimiendo la transcripción génica
    
    
• Liu et al informan de los resultados del segundo subestudio de casos y controles diseñado para desarrollar, entrenar y validar un ensayo basado en la metilación para la detección simultánea de múltiples cánceres en distintos estadios y tejidos de origen. tejido de origen (TOO) localización en preparación de estudios de validación clínica y utilidad (NCT03085888, NCT03934866) y de un estudio en el que los resultados se devolverán a los proveedores de asistencia sanitaria y a los pacientes (NCT04241796)
  
  
• un subestudio prospectivo de casos y controles (de NCT02889978 y NCT03085888) evaluó el rendimiento del análisis de metilación dirigido del ADN libre de células circulante (cfADN) para detectar y localizar múltiples tipos de cáncer en todos los estadios con alta especificidad
  • participantes y métodos: Los 6689 participantes [2482 cáncer (>50 tipos de cáncer), 4207 no cáncer] se dividieron en conjuntos de entrenamiento y validación
    
    
  • el cfADN plasmático se sometió a secuenciación por bisulfito de un panel de >100 000 regiones de metilación informativas. Se desarrolló y validó un clasificador para la detección del cáncer y la localización del tejido de origen (TOO).
    
    
  • Resultados del estudio
    • el rendimiento fue coherente en los conjuntos de entrenamiento y validación
      • En la validación, lapecificidad fue del 99,3%. [intervalo de confianza (IC) del 95%: 98,3% a 99,8%; tasa de falsos positivos (FPR) del 0,7%].
        
        
      • La sensibilidad de los estadios I-III fue del 67,3% (IC (IC: 60,7% a 73,3%) en un conjunto preespecificado de 12 tipos de cáncer (ano, vejiga, colon/recto, esófago, cabeza y cuello, hígado/conducto biliar, pulmón, linfoma, ovario, páncreas, neoplasia de células plasmáticas, estómago)que representan aproximadamente el 63% de las muertes por cáncer en EE.UU. cada año. fue del 43,9% (IC: 39,4% a 48,5%) en todos los tipos de cáncer.
        
        
      • la detección aumenta a medida que aumenta el estadio: En los tipos de cáncer preespecificados, la sensibilidad fue del
        • 39% (IC: 27% a 52%) en el estadio I
        • 69% (IC: 56% a 80%) en el estadio II,
        • 83% (IC: 75% a 90%) en el estadio IIIy
        • 92% (IC: 86% a 96%) en el estadio IV
          
          
      • en todos los tipos de cáncer sensibilidad
        • fue del 18% (IC: 13% a 25%) en el estadio I,
        • 43% (IC: 35% a 51%) en el estadio II,
        • 81% (IC: 73% a 87%) en el estadio III,
        • y 93% (IC: 87% a 96%) en el estadio IV.
      • Se predijo TOO en el 96% de las muestras con señal similar al cáncer; de ellas, el tejido de origen (TOO) de origen (TOO) fue exacta en el 93
        
        
    • concluyeron los autores del estudio:
      • La secuenciación del cfADN aprovechando patrones informativos de metilación detectó más de 50 tipos de cáncer en distintos estadios. Teniendo en cuenta el valor potencial de la detección precoz de neoplasias malignas mortales, se justifica una mayor evaluación de esta prueba en estudios prospectivos a nivel poblacional.
        

Notas:

• Lui et al señalaron que el estudio CCGA se diseñó para que los resultados pudieran generalizarse y para minimizar el sesgo, un problema que ha afectado al campo de la detección precoz.
  • se logró mediante la especificación previa de los análisis, el control de los factores preanalíticos (por ejemplo, edad, sexo, ubicación del centro) y la garantía de que los datos demográficos fueran comparables entre los grupos con cáncer y sin cáncer, la garantía de que la distribución de los estadios y el método de diagnóstico fueran coherentes en los conjuntos de entrenamiento y validación independientes, la garantía de que estuvieran representados múltiples tipos de cáncer en todos los estadios (incluidos los estadios tempranos) para que los clasificadores de cáncer resultantes no se vieran confundidos por cohortes de comparación inadecuadas, y la garantía de que no hubiera efectos específicos del centro en el rendimiento del clasificador.
  • la inclusión de una gran cohorte no cancerosa enriquecida en condiciones potencialmente confusas demostró con confianza una alta especificidad (es decir, seguridad) que puede ser apropiada para el cribado a nivel poblacional, minimizando el daño potencial de los falsos positivos
• la metilación superó a la WGS y a los paneles de mutaciones dirigidas en la detección del cáncer y la localización de TOO por varias razones
  • la metilación es más generalizada en comparación con los sitios de mutación canónicos que suelen interrogarse en los métodos tradicionales de biopsia líquida
    • este enfoque de metilación dirigida interrogó a aproximadamente 1 millón de sitios CpG informativos de los aproximadamente 30 millones de CpG en todo el genoma que pueden estar metilados o no metilados
    • permitió una secuenciación más profunda de esas regiones informativas en comparación con la WGBS y puede superar las limitaciones de coste y eficiencia esperadas de los enfoques WGS o WGBS
      • aunque la WGS detectó cáncer en fracciones tumorales elevadas, tenía un límite de detección peor que un enfoque basado en la metilación
      • la detección selectiva de mutaciones también tenía un límite de detección peor y estaba sujeta a mutaciones altamente prevalentes presentes en los individuos debido a procesos biológicos como el CHIP. Por ello, a diferencia de la metilación, la secuenciación dirigida requería la secuenciación simultánea de los CMB para lograr un buen rendimiento.
      • las señales epigenéticas reflejan intrínsecamente la diferenciación tisular y los estados malignos del cáncer; es probable que esto contribuyera a la buena detección del cáncer y a la clasificación TOO
        
        
• "La capacidad de utilizar un análisis de sangre para identificar el cáncer no diagnosticado y, a continuación, identificar con un alto grado de precisión el tejido de origen (TOO) es un gran paso adelante en la detección del cáncer. Sin embargo, los datos de Lui et al revelan una sensibilidad del 43,9% para todos los cánceres, es decir, más de la mitad de los pacientes que se sometieron al análisis de sangre Y tenían un cáncer NO fueron identificados por el análisis de sangre. La capacidad del análisis de sangre para identificar cánceres no diagnosticados aumentó a medida que aumentaba el estadio del cáncer. La especificidad del análisis de sangre era muy alta (99,3%), es decir, si un análisis de sangre daba positivo, era muy probable que el paciente tuviera un cáncer.
• La tecnología subyacente a la prueba se basa en el aprendizaje automático, por lo que la capacidad de la prueba para identificar cánceres no detectados puede llegar a ser mayor que el actual 43,9% basado en el estudio GRAIL en Inglaterra. Así que, en conclusión, se trata de una innovación muy interesante en el cribado del cáncer pero, en la actualidad, es necesario tener en cuenta la sensibilidad del análisis de sangre cuando un clínico discute el resultado del análisis de sangre con un paciente." (5)

Referencia:

• Oxnard GR, Klein EA, Seiden MV, et al. Simultaneous multi-cancer detection and tissue of origin (TOO) localization using targeted bisulfite sequencing of plasma cell-free DNA (cfDNA). Ann Oncol. 2019;30(suppl 5):LBA77.
• Liu MC, Klein E, Hubbell E, et al. Ensayos de ADN libre de células plasmáticas (cfADN) para la detección temprana de múltiples cánceres: el estudio del atlas del genoma libre de células circulantes (CCGA). Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):500.
• Swanton C,Venn O, Aravanis A, et al. Prevalencia de hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) medida por un ensayo de secuenciación ultrasensible: análisis exploratorio del estudio Circulating Cancer Genome Atlas (CCGA). J Clin Oncol. 2018;36(suppl 15):12003
• Lui MC et al. Detección y localización multicáncer sensible y específica utilizando firmas de metilación en ADN libre de células. Ann Oncol. Jun;31(6):745-759. doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.011. Epub 2020 Mar 30.
• Comentario - Dr Jim McMorran (Editor en Jefe, GPnotebook) 27 de abril 2021