ATM y cáncer de páncreas

Adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)

• la utilización de la secuenciación genómica ha identificado alteraciones terapéuticamente relevantes en aproximadamente el 25% de los pacientes con PDAC, sobre todo en los genes de respuesta al daño del ADN (DDR), que hacen que las células cancerosas sean más sensibles a los agentes que dañan el ADN y a los inhibidores de la respuesta al daño del ADN, como los inhibidores de PARP.
  
  
• ATM es uno de los genes DDR más comúnmente mutados, con mutaciones somáticas identificadas en el 2-18% de los PDAC y mutaciones de línea germinal identificadas en el 1-34% de los pacientes con PDAC.
  • ATM desempeña un papel complejo como quinasa de control del ciclo celular, regulador de una amplia gama de proteínas descendentes y respondedor al daño del ADN para la estabilidad del genoma.
  • ATM es un gen de susceptibilidad al cáncer de mama que coordina la reparación de roturas de doble cadena del ADN.
    • Las mutaciones deletéreas de ATM fueron notificadas por primera vez por Roberts y sus colegas en dos familias de CPF con al menos tres miembros afectados por cáncer de páncreas (2)
  • la alteración de la señalización ATM conduce a la dependencia de ATR y CHK1, entre otros mecanismos de reparación del ADN, lo que puede permitir la explotación de la inhibición de las proteínas de la corriente descendente como dianas terapéuticas en el cáncer de páncreas. ATM-con mutación ATM
• vigilancia del cáncer de páncreas familiar en portadores germinales de mutaciones ATM (3)
  • los expertos estuvieron de acuerdo en que, para aquellos con riesgo familiar, la vigilancia no debería comenzar antes de los 50 años o 10 años antes que el pariente más joven con cáncer de páncreas, pero no se pusieron de acuerdo sobre si comenzar a los 50 o a los 55 años
  • los portadores de la mutación germinal ATM con un familiar de primer grado afectado se consideran ahora aptos para la vigilancia
  • los expertos coincidieron en que las pruebas de vigilancia preferidas son la ecografía endoscópica y la IRM/colangiopancreatografía magnética retrógrada, pero no se llegó a un consenso sobre cómo alternar estas modalidades

Referencia:

1. Armstrong SA, Schultz CW, Azimi-Sadjadi A, Brody JR, Pishvaian MJ. ATM Dysfunction in Pancreatic Adenocarcinoma and Associated Therapeutic Implications. Mol Cancer Ther. 2019;18(11):1899-1908. doi:10.1158/1535-7163.MCT-19-0208
2. Roberts NJ, Jiao Y, Yu J, Kopelovich L, Petersen GM, Bondy ML, et al. Mutaciones ATM en pacientes con cáncer de páncreas hereditario. Cancer Discov. 2012 Jan;2(1):41-6
3. Goggins M et al. Manejo de pacientes con mayor riesgo de cáncer de páncreas familiar: recomendaciones actualizadas del Consorcio Internacional de Cribado del Cáncer de Páncreas (CAPS). Gut 2020, 69 (1): 7-17