Síndrome de cáncer colorrectal familiar

El síndrome de Lynch, o cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC), se identificó por primera vez hace casi un siglo como una concentración familiar de cánceres, especialmente de colon, intestino delgado, estómago, endometrio, tracto urinario superior y tumores sebáceos de la piel.

No existe tendencia a la poliposis, de ahí el nombre de HNPCC.

El síndrome de Lynch representaaproximadamente entre el 2 % y el 5 % de todos los casos de CCR (cáncer colorrectal) (1,2,3).

• Es el síndrome genético más frecuente asociado a una mayor susceptibilidad al CCR

Características del síndrome de Lynch

• Las personas con síndrome de Lynch tienen un riesgo del 60 % al 80 % de padecer CCR, así como un mayor riesgo de padecer otros tipos de cáncer, sobre todo el cáncer de endometrio
  • El cáncer de endometrio es la segunda neoplasia maligna más frecuente en el síndrome de Lynch, con un riesgo a lo largo de la vida de entre el 40 % y el 60 %, y suele aparecer antes que el CCR en las mujeres
  • El síndrome de Lynch también se asocia a un mayor riesgo relativo de cáncer de estómago, de ovario, de intestino delgado, de páncreas, de uréter, de pelvis renal, de vías biliares y de cerebro
  • una de las principales características (fenotipo) de los portadores del síndrome de Lynch es que el cáncer suele desarrollarse a una edad más temprana que en la población general
    • Por ejemplo, la edad media de aparición del CCR y del cáncer de endometrio en las personas con síndrome de Lynch es de aproximadamente 44 y 48 años, respectivamente, en comparación con los 65 años para el CCR y los 60 años para el cáncer de endometrio esporádicos en la población general
    • La incidencia de CCR sincrónicos (múltiples cánceres primarios que se producen simultáneamente) y metacrónicos (múltiples cánceres que se producen a intervalos) alcanza hasta el 50 % en las personas con síndrome de Lynch, en comparación con un riesgo inferior al 20 % en las personas con CCR esporádico
    • Además, el CCR en pacientes con síndrome de Lynch suele aparecer en el colon derecho o proximal, en contraste con el predominio de carcinomas sigmoideos o distales en la enfermedad esporádica
    • Las características patológicas del CCR asociado al síndrome de Lynch suelen incluir linfocitos infiltrantes del tumor, reacciones similares a las de la enfermedad de Crohn, células en anillo de sello y adenocarcinoma mucinoso. Estas características patológicas del síndrome de Lynch se observan con menos frecuencia en el CCR esporádico y suelen ser señales de alarma que indican la presencia del síndrome de Lynch
    • Existe una asociación controvertida entre el síndrome de Lynch y el cáncer de mama. Los datos de los estudios revelaron que el 50 % de los cánceres de mama que se desarrollaban en portadoras de mutaciones del síndrome de Lynch presentaban una pérdida de proteínas de reparación de desajustes (3)

El síndrome de Lynch es una enfermedad genética causada por mutaciones germinales o alteraciones en cualquiera de los cuatro genes conocidos como genes de reparación de desajustes (MMR)

• Los genes MMR son esenciales para mantener la integridad del ADN, ya que detectan y corrigen errores que, de no repararse, podrían dar lugar a la formación de tumores y al desarrollo de cáncer
  • Los cuatro genes MMR implicados en el síndrome de Lynch son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2

El síndrome de Lynch se transmite según un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante (AD), por lo que las personas con síndrome de Lynch tienen un 50 % de probabilidades de transmitir la mutación genética a cada uno de sus hijos. Las personas con síndrome de Lynch nacen con un gen que funciona con normalidad (alelo de tipo salvaje) en un cromosoma y un gen mutado en el otro cromosoma

• a pesar de la presencia de una mutación genética asociada al síndrome de Lynch al nacer (conocida como el «primer golpe»), el cáncer no se desarrolla a menos que se produzca una pérdida de función (o mutación somática adquirida) en el gen o alelo cromosómico restante (segundo golpe)
  • es probable que esta mutación adquirida se deba a una interacción entre el gen y el entorno y dé lugar a un «segundo golpe» que inactiva el alelo de tipo salvaje restante. El segundo golpe conduce al desarrollo del cáncer debido a la pérdida de los mecanismos de reparación protectores de los genes MMR
  • La necesidad de un segundo golpe explica por qué algunas personas con la mutación genética podrían no desarrollar cánceres asociados al síndrome de Lynch

A las personas con alto riesgo de HNPCC se les debe ofrecer la posibilidad de someterse a colonoscopias anuales o semestrales a partir de los 25 años (4).

Las personas con síndrome de Lynch tienen un alto riesgo a lo largo de la vida de desarrollar CCR (entre el 15 % y el 80 %), así como una variedad de otras neoplasias malignas, como las de ovario, páncreas, estómago, vías biliares, uroteliales (uréter, pelvis renal), adenomas de las glándulas sebáceas, queratoacantomas y cánceres cerebrales (5, 6)

Criterios para la detección del síndrome de Lynch

Los criterios de Ámsterdam y Bethesda se utilizan a menudo para ayudar a determinar quién podría beneficiarse del asesoramiento genético y de las pruebas de detección del síndrome de Lynch (7):

• Criterios de Ámsterdam
  • Evalúan el riesgo de síndrome de Lynch basándose en los antecedentes familiares
  • las personas que tengan al menos tres familiares a los que se les haya diagnosticado un tipo de cáncer asociado al síndrome de Lynch y que cumplan todos los criterios siguientes corren riesgo de padecer el síndrome de Lynch:
    • (1) uno de los familiares es pariente de primer grado (padre, madre, hermano o hijo) de los otros dos familiares;
    • (2) al menos dos generaciones sucesivas se ven afectadas; y
    • (3) al menos un familiar fue diagnosticado de cáncer antes de los 50 años
• Criterios de Bethesda
  • evalúan el riesgo de síndrome de Lynch en personas diagnosticadas con cáncer colorrectal
  • las personas están en riesgo si
    • se les haya diagnosticado cáncer colorrectal o de útero y sean menores de 50 años
    • les hayan diagnosticado un segundo cáncer colorrectal u otro tipo de cáncer asociado al síndrome de Lynch (de endometrio, estómago, páncreas, intestino delgado, ovario, riñón, cerebro, uréteres o conductos biliares)
    • tienen menos de 60 años y presentan un cáncer que, al observarlo al microscopio, presenta características propias del síndrome de Lynch
    • tienen un familiar de primer grado (padre, madre, hermano o hija) menor de 50 años al que se le haya diagnosticado cáncer colorrectal u otro tipo de cáncer asociado al síndrome de Lynch
    • tiene dos o más familiares de primer o segundo grado (tía, tío, sobrina, sobrino o abuelo) con cáncer colorrectal u otro tipo de cáncer relacionado con el síndrome de Lynch, independientemente de la edad

Referencias:

1. Douglas JA et al. Historia y genética molecular del síndrome de Lynch en la familia G: un siglo después. JAMA. 2 de noviembre de 2005; 294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. Lo que el médico debe saber sobre el síndrome de Lynch: una actualización. Oncology (Williston Park). Abril de 2005; 19(4):455-63; discusión 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD y cols. Cánceres de mama asociados al síndrome de Lynch: características clínico-patológicas de una serie de casos del registro familiar de cáncer de colon. Clin Cancer Res. 1 de abril de 2010; 16(7):2214-24. Publicación electrónica: 9 de marzo de 2010.
4. Pulse (2005); 65(14):55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. y Duraturo, F., 2022. Cáncer colorrectal hereditario: estado actual del síndrome de Lynch. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. y Boland, C.R., 2009. Revisión del síndrome de Lynch: historia, genética molecular, cribado, diagnóstico diferencial y ramificaciones médico-legales. Genética clínica, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. ¿Qué es el síndrome de Lynch? JAMA. Publicado en línea el 1 de junio de 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552.