Síndrome de cáncer colorrectal familiar

El síndrome de Lynch, o cáncer colorrectal hereditario no polipósico (CCNPH) , se identificó por primera vez hace casi un siglo como una agrupación familiar de cánceres, en particular de colon, intestino delgado, estómago, endometrio, tracto urinario superior y tumores sebáceos de la piel.

No hay tendencia a la poliposis y de ahí el nombre de HNPCC.

El síndrome de Lynch representa aproximadamente entre el 2% y el 5% de todos los casos de CCR (cáncer colorrectal) (1,2,3).

• es el síndrome genético más común asociado a una mayor susceptibilidad al CCR
  

Características del síndrome de Lynch

• los individuos con síndrome de Lynch tienen un riesgo del 60%-80% de padecer CCR, así como un mayor riesgo de cánceres, sobre todo cáncer de endometrio
  
  
  • el cáncer de endometrio es la segunda neoplasia maligna más frecuente en el síndrome de Lynch, con un riesgo a lo largo de la vida de entre el 40% y el 60%, y suele aparecer antes que el CCR en las mujeres
    
    
  • El síndrome de Lynch también se asocia a un mayor riesgo relativo de cáncer de estómago, ovario, intestino delgado, páncreas, uréter, pelvis renal, vías biliares y cerebro.
    
    
  • una de las principales características (fenotipo) de los portadores del síndrome de Lynch es que el cáncer suele desarrollarse a una edad más temprana que en la población general
    
    
    • por ejemplo, la edad media de aparición del CCR y del cáncer de endometrio en las personas con síndrome de Lynch es de aproximadamente 44 y 48 años, respectivamente, en comparación con los 65 años para los carcinomas colorrectales y los 60 años para los carcinomas esporádicos de endometrio en la población general
      
      
    • la incidencia de CCR sincrónicos (múltiples cánceres primarios que ocurren simultáneamente) y metacrónicos (múltiples cánceres que ocurren a intervalos) se da hasta en el 50% de los individuos con síndrome de Lynch, en comparación con un riesgo inferior al 20% en individuos con CCR esporádico
      
      
    • además, los CCR en pacientes con síndrome de Lynch suelen aparecer en el colon derecho o proximal, en contraste con el predominio de carcinomas sigmoideos/distales en la enfermedad esporádica
      
      
    • las características patológicas del CCR asociado al síndrome de Lynch suelen incluir linfocitos infiltrantes del tumor, reacciones similares a las de Crohn, células en anillo de sello y adenocarcinoma mucinoso. Estas características patológicas del síndrome de Lynch son menos típicas en el CCR esporádico y a menudo son señales de alarma del síndrome de Lynch.
      
      
    • existe una asociación controvertida entre el síndrome de Lynch y el cáncer de mama. Las pruebas de un estudio revelan que el 50% de los cánceres de mama que surgen en portadoras de mutaciones del síndrome de Lynch presentan una pérdida de proteínas reparadoras de emparejamientos erróneos (3).

El síndrome de Lynch es una enfermedad genética causada por mutaciones o alteraciones en la línea germinal de cualquiera de los cuatro genes conocidos como genes de reparación de emparejamientos erróneos (MMR).

• los genes MMR son esenciales para mantener la integridad del ADN, comprobando y corrigiendo errores que, si no se reparan, pueden provocar la formación de tumores y el desarrollo del cáncer
  • los cuatro genes MMR implicados en el síndrome de Lynch son MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2

El síndrome de Lynch se transmite con un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante (AD), según el cual los individuos con síndrome de Lynch tienen un 50% de probabilidades de transmitir la mutación genética a cada uno de sus descendientes. Los individuos con síndrome de Lynch nacen con un gen de funcionamiento normal (alelo de tipo salvaje) en un cromosoma y un gen mutado en el otro cromosoma

• a pesar de la presencia de una mutación genética asociada al síndrome de Lynch en el momento del nacimiento (lo que se conoce como "primer acierto"), el cáncer no aparece a menos que se produzca una pérdida de función (o mutación somática adquirida) en el gen o alelo cromosómico restante (segundo acierto)
  • es probable que esta mutación adquirida se deba a una interacción gen/ambiente y provoque un "segundo impacto" que inhabilite el alelo salvaje restante. El segundo impacto conduce al desarrollo del cáncer debido a la pérdida de los mecanismos de reparación protectores de los genes MMR.
  • la necesidad del segundo impacto ilustra por qué algunos individuos con la mutación genética podrían no desarrollar cánceres asociados al síndrome de Lynch

A los individuos con alto riesgo de HNPCC se les deben ofrecer colonoscopias anuales o bianuales a partir de los 25 años (4).

Los individuos con síndrome de Lynch tienen un alto riesgo de por vida de desarrollar CCR (15% - 80%), incluyendo una variedad de otras neoplasias malignas como cáncer de ovario, páncreas, gástrico, tracto biliar, urotelial (uréter, pelvis renal), adenomas de glándulas sebáceas, queratoacantomas y cáncer cerebral (5,6)

Criterios para la detección del síndrome de Lynch

Los criterios de Amsterdam y Bethesda se utilizan a menudo para ayudar a determinar quién podría beneficiarse del asesoramiento genético y las pruebas del síndrome de Lynch (7):

• Criterios de Amsterdam
  • evalúa el riesgo de síndrome de Lynch en función de los antecedentes familiares
  • tienen riesgo de síndrome de Lynch las personas que tienen al menos 3 familiares diagnosticados de un tipo de cáncer asociado al síndrome de Lynch y que cumplen todos los criterios siguientes
    • (1) un familiar es pariente de primer grado (padre, hermano o hijo) de los otros 2 familiares;
    • (2) al menos 2 generaciones sucesivas están afectadas; y
    • (3) al menos 1 pariente tuvo cáncer diagnosticado antes de los 50 años
      
      
• Criterios de Bethesda
  • evalúa el riesgo de síndrome de Lynch en personas diagnosticadas de cáncer colorrectal
  • las personas corren riesgo si
    • se les ha diagnosticado cáncer colorrectal o de útero y tienen menos de 50 años
    • se les ha diagnosticado un segundo cáncer colorrectal u otro cáncer asociado al síndrome de Lynch (endometrio, estómago, páncreas, intestino delgado, ovario, riñón, cerebro, uréteres o conducto biliar)
    • ser menor de 60 años y tener un cáncer característico del síndrome de Lynch observado al microscopio
    • tienen un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) menor de 50 años al que se le ha diagnosticado cáncer colorrectal u otro cáncer asociado al síndrome de Lynch
    • tener 2 o más familiares de primer o segundo grado (tía, tío, sobrina, sobrino o abuelo) con cáncer colorrectal u otro cáncer relacionado con el síndrome de Lynch a cualquier edad

Referencia:

1. Douglas JA et al. Historia y genética molecular del síndrome de Lynch en la familia G: un siglo después.JAMA. 2005 Nov 2;294(17):2195-202.
2. Lynch HT, Lynch JF. What the physician needs to know about Lynch syndrome: an update. Oncología (Williston Park). 2005 Abr;19(4):455-63; discusión 463-4, 466, 469.
3. Walsh MD et al. Cánceres de mama asociados al síndrome de Lynch: características clinicopatológicas de una serie de casos del registro familiar de cáncer de colon. Clin Cancer Res. 2010 Apr 1;16(7):2214-24. Epub 2010 mar 9.
4. Pulso (2005); 65(14):55-60.
5. Nolano, A., Medugno, A., Trombetti, S., Liccardo, R., De Rosa, M., Izzo, P. y Duraturo, F., 2022. Cáncer colorrectal hereditario: Estado del arte en el síndrome de Lynch. Cancers, 15(1), 75.
6. Lynch, H.T., Lynch, P.M., Lanspa, S.J., Snyder, C.L., Lynch, J.F. y Boland, C.R., 2009. Revisión del síndrome de Lynch: historia, genética molecular, cribado, diagnóstico diferencial y ramificaciones médico-legales. Clinical genetics, 76(1), 1-18.
7. Hornbuckle K, Fritz CDL. ¿Qué es el síndrome de Lynch? JAMA. Publicado en línea el 01 de junio de 2024. doi:10.1001/jama.2024.8552