Terapia adyuvante en el cáncer de mama precoz

La terapia adyuvante es la terapia sistémica que sigue al tratamiento locorregional (cirugía) (1,2,3,4,5,6)

• más del 50% de las mujeres con cáncer de mama operable que sólo reciben tratamiento locorregional mueren por enfermedad metastásica
  • esto indica la presencia de micrometástasis en el momento de la presentación clínica inicial
  • los principales factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad metastásica son:
    • afectación de los ganglios axilares
    • mal grado histológico
    • tamaño tumoral grande
    • evidencia histológica de invasión linfovascular alrededor del tumor
    • la ausencia de receptores de estrógenos y progestágenos y la sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) también conllevan un pronóstico adverso
      
      
  • la supervivencia de estas mujeres puede mejorarse administrándoles tratamiento médico sistémico, incluida terapia endocrina, quimioterapia o terapia dirigida con trastuzumab junto con cirugía
    
    
  • se dispone de varias opciones de terapia adyuvante que han demostrado reducir las tasas anuales de recidiva tumoral y muerte:
    • quimioterapia, ooforectomía (incluido el uso de análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina), tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas
    • el tratamiento endocrino adyuvante sólo es eficaz en pacientes con cáncer con receptores de estrógenos positivos o con receptores de progesterona positivos
    • el tratamiento adyuvante elegido depende del riesgo de recaída, los beneficios potenciales de los distintos tratamientos, el estado del receptor de estrógenos, la edad de la paciente y la aceptabilidad del tratamiento por parte de la paciente
    • los factores importantes que influyen en la elección del tratamiento son la edad y el estado menopáusico
    • las opciones de tratamiento adyuvante incluyen:
      • tamoxifeno
        • un agonista parcial de los estrógenos (tiene acciones antagonistas en los cánceres de mama, pero tiene acciones agonistas en el endometrio, los lípidos y los huesos)
        • es más eficaz si se administra durante cinco años en lugar de dos, pero no hay pruebas de que el tamoxifeno aporte beneficios adicionales si se toma durante más de cinco años, y puede ser perjudicial
        • reduce el riesgo de cáncer de mama contralateral entre un 40 y un 50%.
        • puede ser menos eficaz contra los tumores HER2 positivos
        • es más eficaz cuando se administra después de la quimioterapia (cuando ésta también está indicada) que cuando se administra simultáneamente
      • inhibidores de la aromatasa
        • actúan inhibiendo la síntesis de estrógenos
        • los agentes incluyen los no esteroideos anastrozol y letrozol, y el esteroideo exemestano
        • eficaz sólo en mujeres posmenopáusicas
        • Mejoran la supervivencia libre de enfermedad y de metástasis que el tamoxifeno.
        • los datos sugieren que es más eficaz que el tamoxifeno contra los tumores HER2 positivos
        • datos del ensayo ATAC (4):
          • muestran resultados de seguridad a largo plazo y establecen claramente la eficacia a largo plazo de anastrozol en comparación con tamoxifeno como tratamiento adyuvante inicial para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz hormonosensible, y aportan pruebas estadísticamente significativas de un mayor efecto de continuación tras 5 años de tratamiento adyuvante con anastrozol en comparación con tamoxifeno
      • Oforectomía (incluidos los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofina).
        • sólo resulta beneficiosa en mujeres premenopáusicas
        • puede ser tan eficaz como los antiguos esquemas de quimioterapia con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (CMF) contra los tumores con receptores de estrógenos positivos
        • podría resultar más beneficiosa tras la quimioterapia en mujeres premenopáusicas que siguen menstruando
      • quimioterapia
        • los beneficios de la quimioterapia son mayores en las mujeres más jóvenes, pero siguen siendo importantes hasta los 70 años
        • no parece producir beneficios sustanciales en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama de grado I o II rico en receptores de estrógenos y HER2 negativo, y que reciben un tratamiento endocrino adecuado
        • las combinaciones que contienen antraciclinas con doxorrubicina o epirrubicina son más eficaces que las combinaciones tradicionales de quimioterapia CMF
        • añadir taxanos (y en particular taxotere) a las antraciclinas puede mejorar aún más la supervivencia en mujeres con enfermedad ganglionar positiva. También la quimioterapia acelerada (a veces llamada de dosis densa) administrada cada dos semanas con apoyo hemopoyético del factor estimulante de colonias de granulocitos puede mejorar aún más la supervivencia en la enfermedad ganglionar positiva.
        • si el cáncer es ganglionar positivo
          • la supervivencia a cinco años en mujeres con cáncer ganglionar positivo ha pasado de alrededor del 65% sin tratamiento, y de alrededor del 70% con CMF a alrededor del 85% con las modernas combinaciones de antraciclina-taxano
        • la quimioterapia adyuvante es muy beneficiosa para la supervivencia de las mujeres menores de 70 años con cáncer de mama de riesgo moderado a alto
          • los beneficios para la supervivencia parecen ser mayores en las mujeres más jóvenes
        • si el cáncer tiene receptores de estrógenos positivos, los datos indican que el uso secuencial de quimioterapia y tamoxifeno es más eficaz que el uso de cualquiera de los dos por separado
          • los datos indican que la eficacia es mayor cuando el tamoxifeno se administra después de la quimioterapia que simultáneamente
      • trastuzumab (Herceptin)
        • anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el dominio externo del receptor con actividad clínica como agente único en pacientes cuyos cánceres sobreexpresan HER2
        • reduce el riesgo de recidiva precoz en aproximadamente un 50% cuando se administra con quimioterapia o después de ella durante un año
        • hay un aumento del riesgo de cardiotoxicidad (principalmente insuficiencia cardíaca congestiva) cuando se administra con quimioterapia, especialmente con antraciclina
      • bifosfonatos
        • inhiben la resorción ósea mediada por osteoclastos inducida por tumores
• NICE (5,6) afirma que:
  • la planificación de la terapia adyuvante
    • con respecto a la evaluación postoperatoria y la planificación de la terapia adyuvante
      • factores predictivos
        • evaluar el estado del receptor de estrógenos (RE) de todos los cánceres de mama invasivos
        • no está indicada la evaluación rutinaria del estado del receptor de progesterona de los tumores
        • evaluar el estado del receptor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) de todos los cánceres de mama invasivos
        • garantizar que los estados de RE, RP y HER2 estén disponibles y se registren en las reuniones del equipo multidisciplinar preoperatorias y postoperatorias cuando se discuta el tratamiento sistémico
      • ofrecer pruebas genéticas para las mutaciones BRCA1 y BRCA2 a las mujeres menores de 50 años con cáncer de mama triple negativo, incluidas aquellas sin antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario (6)
        
        
    • quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama invasivo
      • para las personas con cáncer de mama en las que esté indicada la quimioterapia, ofrecer un régimen que contenga tanto un taxano como una antraciclina. Consulte los resúmenes de las características de cada taxano y antraciclina para comprobar las diferencias en las indicaciones autorizadas.
        
        
    • terapia endocrina adyuvante para el cáncer de mama invasivo
      • tamoxifeno - terapia endocrina adyuvante inicial para hombres y mujeres premenopáusicas con cáncer de mama invasivo RE-positivo
      • un inhibidor de la aromatasa - terapia endocrina adyuvante inicial para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo RE-positivo que tienen un riesgo medio o alto de recurrencia de la enfermedad. Ofrecer tamoxifeno a las mujeres con bajo riesgo de recurrencia de la enfermedad, o si los inhibidores de la aromatasa no se toleran o están contraindicados.
        
        
    • supresión de la función ovárica
      • debe considerarse la supresión de la función ovárica además de la terapia endocrina para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama invasivo RE-positivo
        
        
    • terapia endocrina prolongada
      • debe ofrecerse una terapia prolongada (duración total de la terapia endocrina superior a 5 años) con un inhibidor de la aromatasa a las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo con RE positivos que presenten un riesgo medio o alto de recurrencia de la enfermedad y que hayan estado tomando tamoxifeno durante 2 a 5 años
      • considerar la terapia prolongada (duración total de la terapia endocrina de más de 5 años) con un inhibidor de la aromatasa[4] para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo RE-positivo que tienen un riesgo bajo de recurrencia de la enfermedad y que han estado tomando tamoxifeno durante 2 a 5 años
      • considerar la posibilidad de prolongar la duración del tratamiento con tamoxifeno durante más de 5 años, tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas con cáncer de mama invasivo RE-positivo
      • terapia endocrina
      • supresión/ablación ovárica para el cáncer de mama invasivo precoz
        • la ablación/supresión ovárica adyuvante no debe ofrecerse a mujeres premenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz RE-positivo que estén siendo tratadas con tamoxifeno y, si está indicada, quimioterapia
        • la ablación/supresión ovárica adyuvante debe ofrecerse, además del tamoxifeno, a las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama invasivo precoz RE-positivo a las que se haya ofrecido quimioterapia pero que hayan optado por no recibirla
          
          
    • terapia biológica
      • ofrecer trastuzumab adyuvante a las personas con cáncer de mama invasivo HER2-positivo T1c y superior. Administrarlo a intervalos de 3 semanas durante 1 año en combinación con cirugía, quimioterapia, terapia endocrina y radioterapia, según proceda.
      • considerar trastuzumab adyuvante para personas con cáncer de mama invasivo HER2-positivo T1a/T1b, teniendo en cuenta cualquier comorbilidad, características pronósticas y posible toxicidad de la quimioterapia.

Notas:

• un ensayo prospectivo asignó aleatoriamente a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos que habían recibido 5 años de terapia endocrina adyuvante a recibir el inhibidor de la aromatasa anastrozol durante 2 años adicionales (grupo de 2 años, recibiendo un total de 7 años) o 5 años adicionales (grupo de 5 años, recibiendo un total de 10 años) (7)
  • mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos que habían recibido 5 años de terapia endocrina adyuvante, la prolongación de la terapia hormonal durante 5 años no aportó ningún beneficio con respecto a una prolongación de 2 años, pero se asoció a un mayor riesgo de fractura ósea
• trastuzumab
  • una revisión de 7 ECA (n=13.864) halló que los riesgos de recurrencia del cáncer de mama (RR 0,66; IC 95%: 0,62- 0,71) y de muerte por cáncer de mama (0,67; 0,61-0,73) eran menores con trastuzumab más quimioterapia frente a quimioterapia sola. Las reducciones absolutas del riesgo fueron del 9,0% y el 6,4% a los 10 años, respectivamente (8).
    • la adición de trastuzumab a la quimioterapia para el cáncer de mama HER2-positivo en estadio temprano reduce la recurrencia y la mortalidad por cáncer de mama en un tercio

Referencia:

• (1) BMJ. 2006 Ene 28;332(7535):223-4.
• (2) BMJ 2006;332:34-37.
• (3) BMJ 2006;332:101-103.
• (4) Forbes JF et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.
• (5) NICE (marzo 2017).Cáncer de mama precoz y localmente avanzado - diagnóstico y tratamiento.
• (6) NICE (junio 2023).Cáncer de mama precoz y localmente avanzado: diagnóstico y tratamiento
• (7) Gnant M et al. Duración de la terapia adyuvante con inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama posmenopáusico. N Engl J Med 2021; 385:395-405
• (8) Early Breast Cancer Trialists' Collaborative group (EBCTCG).Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13864 women in seven randomised trials. Lancet Oncology 22(8):1139-1150, 01 de agosto de 2021