Terapia de bloqueo de puntos de control mediante el uso del receptor de muerte programada 1 (PD-1) y sus ligandos (PD-L1/2)

El aprovechamiento del sistema inmunitario para combatir el cáncer supone un avance prometedor en el tratamiento del cáncer de pulmón

• la inmunidad antitumoral puede potenciarse mediante la terapia de bloqueo de puntos de control, que elimina la inhibición o los frenos que el tumor impone al sistema inmunitario
  • La terapia de bloqueo de puntos de control con anticuerpos anti-proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1) y anti-ligando 1 de muerte programada (anti-PDL-1) provoca la regresión del tumor en aproximadamente el 25 % de los pacientes con cáncer de pulmón (1,2,3)
    
    
  • PD-1 se expresa en la superficie de los macrófagos activados, los linfocitos T, los linfocitos B, las células NK y en algunas células mieloides, donde inhibe la supervivencia, la proliferación y la función a través de su interacción con PD-L1 y L2
    
  • Las pruebas sugieren que el microambiente tumoral puede provocar una regulación al alza de PD-1 en las células T reactivas al tumor y contribuir a la alteración de las respuestas inmunitarias antitumorales (4)
    
    
    • la interacción de PD-1 con sus ligandos atenúa las respuestas inmunitarias y protege a las células tumorales del ataque de las células T citotóxicas, lo que conduce a la evasión del sistema inmunitario
    • los inhibidores de puntos de control inmunitario son anticuerpos que se dirigen contra moléculas co-inhibidoras, como PD-1/PD-L1, para mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales
  • Las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control se denominan así porque eliminan el bloqueo impuesto por moléculas como la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) o el ligando de muerte programada 1 (PDL-1) en los puntos de control necesarios para la actividad de las células T
    • La unión de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) con sus ligandos (PD-L1/2) transmite una señal co-inhibitoria en las células T activadas que promueve el agotamiento de las células T, lo que conduce a la evasión inmunitaria del tumor
    • Las células transformadas pueden evadir la eliminación por parte del sistema inmunitario al disminuir la expresión de moléculas de presentación de antígenos y moléculas coestimuladoras o al aumentar la expresión de moléculas coinhibitorias como la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1).
      
      
  • El nivolumab es el primer anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 de inmunoglobulina G4 (IgG4) utilizado en humanos que interrumpe la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 (5)
    • El anticuerpo anti-PD-1 nivolumab fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del melanoma en 2014 y del carcinoma de células renales en 2015

Tuberculosis pulmonar e inhibidores de puntos de control inmunitario (6)

• Un estudio del sistema de notificación de reacciones adversas de la FDA identificó 74 casos de tuberculosis pulmonar asociados a inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI)
  • Los autores recomiendan identificar los factores de riesgo asociados a la tuberculosis pulmonar relacionada con los ICI con el fin de mejorar la seguridad

Inhibidores de puntos de control inmunitario y cardiotoxicidad (7)

• Los datos del estudio indicaron que aproximadamente el 1 % de los pacientes experimentó cardiotoxicidad inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario, con una tasa de mortalidad del 38 % en los casos de miocarditis
  • Las pruebas sugieren que la miocarditis por inhibidores de puntos de control inmunitario es un proceso mediado principalmente por el sistema autoinmune y no está relacionada con un agente infeccioso (8)

Inhibidores de puntos de control inmunitario y psoriasis (9)

• Hay pruebas de un mayor riesgo de psoriasis asociado al uso de inhibidores de puntos de control

Referencia:

1. Couzin-Frankel, J. Avance del año 2013. Inmunoterapia contra el cáncer. Science. 2013; 342: 1432–1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Seguridad, actividad y correlatos inmunitarios de los anticuerpos en el cáncer. N Engl J Med. 2012; 366: 2443–2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Comprensión de la función y la disfunción del sistema inmunitario en el cáncer de pulmón: el papel de los puntos de control inmunitarios. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Las células T CD8 específicas de antígenos tumorales que se infiltran en el tumor expresan altos niveles de PD-1 y presentan un deterioro funcional. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab como inhibidor de la muerte programada 1 (PD-1) para la inmunoterapia dirigida en tumores. J Cancer. 10 de febrero de 2017;8(3):410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Tuberculosis pulmonar asociada a inhibidores de puntos de control inmunitario: un estudio de farmacovigilancia. Thorax Publicado primero en línea: 11 de marzo de 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Cardiotoxicidad inducida por inhibidores de puntos de control inmunitario: una revisión sistemática y un metaanálisis. JAMA Oncol. Publicado en línea el 22 de agosto de 2024.
8. Lorca R et al. Miocarditis por inhibidores de puntos de control inmunitario: una investigación metagenómica de patógenos infecciosos, European Heart Journal, 2026;, ehag371.
9. To S, Lee C, Chen Y, et al. Riesgo de psoriasis con inhibidores de puntos de control inmunológicos. JAMA Dermatol. Publicado en línea el 6 de noviembre de 2024.