Terapia de bloqueo de puntos de control mediante muerte programada-1 (PD-1) con sus ligandos (PD-L1/2)

Aprovechar el sistema inmunitario para combatir el cáncer es un avance apasionante en la terapia del cáncer de pulmón

• la inmunidad antitumoral puede aumentarse mediante una terapia de bloqueo de puntos de control, que elimina la inhibición o los frenos impuestos al sistema inmunitario por el tumor
  • la terapia de bloqueo de puntos de control con anticuerpos contra la proteína 1 de muerte celular programada (anti-PD-1)/ligando 1 de muerte antiprogramada (anti-PDL-1) provoca la regresión tumoral en aproximadamente el 25% de los pacientes con cáncer de pulmón (1,2,3)
    
    
  • PD-1 se expresa en la superficie de macrófagos activados, linfocitos T, linfocitos B, células NK y en algunas células mieloides, donde inhibe la supervivencia, proliferación y función a través de su interacción con PD-L1 y L2
    
  • hay indicios de que el microentorno tumoral puede aumentar la regulación de PD-1 en los linfocitos T reactivos al tumor y contribuir al deterioro de la respuesta inmunitaria antitumoral (4)
    
    
    • la interacción de PD-1 con sus ligandos atenúa las respuestas inmunitarias y protege a las células tumorales del ataque de las células T citotóxicas, lo que conduce a la evasión del sistema inmunitario
    • los inhibidores de puntos de control inmunitarios son anticuerpos dirigidos contra moléculas coinhibidoras, como PD-1/PD-L1, para mejorar las respuestas inmunitarias antitumorales
  • las inmunoterapias de bloqueo de puntos de control se denominan así porque eliminan el bloqueo impuesto por moléculas como la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) o el ligando 1 de muerte programada (PDL-1) en los puntos de control necesarios para la actividad de las células T
    • la unión de la muerte programada-1 (PD-1) con sus ligandos (PD-L1/2) transmite una señal coinhibitoria en las células T activadas que promueve el agotamiento de las células T, lo que conduce a la evasión inmunitaria tumoral
    • las células transformadas pueden eludir la eliminación del sistema inmunitario disminuyendo la expresión de moléculas de presentación de antígenos y moléculas coestimuladoras o aumentando la expresión de moléculas coinhibidoras como la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)
      
      
  • nivolumab es el primer anticuerpo inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 de inmunoglobulina G4 (IgG4) en humanos que interrumpe la interacción del receptor PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 (5)
    • el anticuerpo anti-PD-1 nivolumab fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. para el tratamiento del melanoma en 2014 y del carcinoma de células renales en 2015

Tuberculosis pulmonar e inhibidores de puntos de control inmunitarios (6)

• un estudio del sistema de notificación de acontecimientos adversos de la FDA halló 74 casos de tuberculosis pulmonar asociados a inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI)
  • los autores recomiendan identificar los factores de riesgo asociados a la tuberculosis pulmonar relacionada con los ICI para mejorar la seguridad

Inhibidores de los puntos de control inmunitarios y cardiotoxicidad (7)

• las pruebas del estudio observaron que ~1% de los pacientes experimentaron cardiotoxicidad inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios, con una tasa de mortalidad del 38% por miocarditis

Inhibidores de los puntos de control inmunitarios y psoriasis (8)

• pruebas de un mayor riesgo de psoriasis asociado al uso de inhibidores de los puntos de control

Referencia:

1. Couzin-Frankel, J. Avance del año 2013. Inmunoterapia contra el cáncer. Science. 2013; 342: 1432-1433
2. Topalian, S.L., Hodi, F.S., Brahmer, J.R. et al. Seguridad, actividad y correlatos inmunitarios de los anticuerpos contra el cáncer. N Engl J Med. 2012; 366: 2443-2454
3. Karachaliou N, Cao MG, Teixido C, Viteri S, Morales-Espinosa D, Santarpia M, Rosell R. Understanding the function and dysfunction of the immune system in lung cancer: the role of immune checkpoints. Cancer Biol Med. 2015;12:79-86
4. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, Wunderlich JR, Dudley ME, White DE, Rosenberg SA. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood. 2009;114:1537-4
5. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab as Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitor for Targeted Immunotherapy in Tumor. J Cancer. 2017 Feb 10;8(3):410-416.
6. Zhu J, He Z, Liang D, et al. Tuberculosis pulmonar asociada a inhibidores de puntos de control inmunitarios: un estudio de farmacovigilancia. Thorax Published Online First: 11 March 2022. doi: 10.1136/thoraxjnl-2021-217575
7. Nielsen DL, Juhl CB, Nielsen OH, Chen IM, Herrmann J. Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Cardiotoxicity: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. Publicado en línea el 22 de agosto de 2024.
8. To S, Lee C, Chen Y, et al. Psoriasis Risk With Immune Checkpoint Inhibitors. JAMA Dermatol. Publicado en línea el 06 de noviembre de 2024.