La atrofia muscular espinal es una de las causas genéticas más frecuentes de muerte durante la infancia.
El término atrofia muscular espinal (AME) hace referencia a un grupo de trastornos genéticos caracterizados por la degeneración de las células del asta anterior y la consiguiente atrofia y debilidad muscular.
- la AME más común, que representa más del 95% de los casos, es un trastorno autosómico recesivo que resulta de una deleción o mutación homocigótica en el gen 5q13 de supervivencia de la motoneurona (SMN1)
- causada por la degeneración de las células del asta anterior de la médula espinal y caracterizada por una debilidad muscular progresiva
- también pueden verse afectadas otras partes del sistema nervioso periférico, como la unión neuromuscular (NMJ), y posiblemente los músculos y otros órganos
Incidencia
- La incidencia de la AME es de 1:11.000 nacidos vivos [1].
Prevalencia
- La prevalencia del estado de portador es de aproximadamente 1 de cada 54 [1].
La debilidad muscular en la AME se produce predominantemente en los grupos musculares axiales y proximales, con los miembros inferiores más afectados que los superiores
- en los casos más graves de AME, los músculos intercostales también están debilitados, normalmente con una relativa preservación del diafragma
- la supervivencia depende principalmente de la función respiratoria y no necesariamente de la capacidad motora
- a menudo hay un temblor fino en los dedos
- aunque la cara suele estar intacta, las fasciculaciones de la lengua y la debilidad facial no son hallazgos inusuales
La función cognitiva de las personas con AME es normal.
El examen electrofisiológico muestra denervación y reinervación
Gravedad
- La gravedad clínica de la AME se correlaciona inversamente con el número de copias del gen SMN2 y varía desde una debilidad extrema y paraplejia en la infancia hasta una debilidad proximal leve en la edad adulta.
- la historia natural de la AME es compleja y variable
- se han definido subgrupos clínicos en función de la mejor función motora alcanzada durante el desarrollo - también llamada enfermedad de Werdnig-Hoffmann, mortal con inicio durante la infancia - también llamada forma intermedia de AME, inicio durante la infancia - también llamada enfermedad de Kugelberg-Welander, inicio durante la adolescencia
- Los niños con AME de tipo 1 nunca se sientan de forma independiente
- Los niños con AME de tipo 2 se sientan en algún momento de su infancia, pero nunca caminan de forma independiente.
- Los niños y adultos con AME de tipo 3 son capaces de caminar de forma independiente en algún momento de su infancia
La atrofia muscular se debe a la degeneración de los núcleos de los nervios craneales y de las células del asta anterior y a la incapacidad de la motoneurona alfa para inervar adecuadamente los músculos.
En los casos más graves de AME, la muerte se produce en el primer año de vida.
Otras formas de AME son
- AME no progresiva
- AME distal
- AME facioescapulohumeral, escapuloperoneal y segmentaria
Epitegromab (SRK-015)
- es un inhibidor selectivo de la activación de la miostatina, un miembro de la superfamilia de factores de crecimiento TGF beta, expresado principalmente por las células musculares esqueléticas, y la ausencia de su gen se asocia a un aumento de la masa y la fuerza musculares
- es un anticuerpo monoclonal anti-promiostatina en desarrollo para mejorar la función motora en pacientes con atrofia muscular espinal (3)
Risdiplam
- es una pequeña molécula que modula SMN2 uniéndose a dos sitios en SMN2 pre-mRNA: sitio de empalme 5' (5' ss) del intrón 7 y potenciador de empalme exónico 2 (ESE2) en el exón 7
- la especificidad única de la unión de dos sitios aumenta los niveles de longitud completa de SMN al tiempo que se reduce el impacto en el empalme de otros ARNpre-m y se evita la posibilidad de efectos no deseados.
- en un estudio en el que participaron niños con AME de tipo 1, risdiplam dio lugar a porcentajes más elevados de niños que alcanzaron hitos motores y que mostraron mejoras en la función motora que los porcentajes observados en cohortes históricas (4)
- Risdiplam se recomienda como opción para el tratamiento de la atrofia muscular espinal (AME) 5q en personas de todas las edades con diagnóstico clínico de AME tipos 1, 2 o 3 o con AME presintomática y de 1 a 4 copias de SMN2 (5)
El abeparvovec onasemnógeno
- se recomienda como opción para tratar la atrofia muscular espinal (AME) 5q presintomática con una mutación bialélica en el gen SMN1 y hasta 3 copias del gen SMN2 en bebés de 12 meses o menos (6)
Referencia:
- Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012; 20(1):27-32.
- Kolb JS, Tissel EspinalJT. Muscular Atrophy. Neurol Clin. 2015 Noviembre ; 33(4): 831-846.
- Barrett D, Bilic S, Chyung Y, Cote SM, Iarrobino R, Kacena K, Kalra A, Long K, Nomikos G, Place A, Still JG, Vrishabhendra L. A Randomized Phase 1 Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of the Novel Myostatin Inhibitor Apitegromab (SRK-015): A Potential Treatment for Spinal Muscular Atrophy. Adv Ther. 2021 May 8. doi: 10.1007/s12325-021-01757-z
- Darras BT et al. Risdiplam-Treated Infants with Type 1 Spinal Muscular Atrophy versus Historical Controls. N Engl J Med 2021; 385:427-435
- NICE (diciembre 2023). Risdiplam para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.
- NICE (Abril 2023). Onasemnogene abeparvovec para el tratamiento de la atrofia muscular espinal presintomática